4-((4-fluoro-2-isopropoxyphenyl)amino)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid | 1211757-83-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 噻吩并嘧啶酮衍生物
• 英文名称: 4-((4-fluoro-2-isopropoxyphenyl)amino)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid
• 英文别名: 4-(4-fluoro-2-propan-2-yloxyanilino)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid
• CAS: 1211757-83-3
• 化学式: C₁₇H₁₆FN₃O₃S
• 分子量: 361.397
• InChiKey: CRQZRBXFLRRAIQ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.5
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.24
• 拓扑面积：
  113
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

制备方法与用途

MNKI-19是一种有效的双特异性MnK抑制剂，其对MnK1和MnK2的Ki值分别为186 nM和68 nM；在一组上游激活激酶中仅显示出对Pim-1（Ki=2.35 uM）的中等活性。它包括B-Raf、MAPK1、MAPK2、Akt1、PI3K、p38α和mTOR等激酶。MNKI-19能够抑制eIF4E和4E-BP1的磷酸化，从而阻止癌细胞进入G1期，并诱导FLT3-ITD表达的急性髓系白血病（AML）细胞凋亡。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-((4-fluoro-2-isopropoxyphenyl)amino)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid 在 N,N-二异丙基乙胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 、 氨 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲醇 为溶剂， 反应 0.5h， 以86%的产率得到4-((4-fluoro-2-isopropoxyphenyl)amino)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  一种发现高效和选择性Mnk抑制剂的综合方法：筛选，合成和SAR分析。

  摘要：

  蛋白质合成失调是癌症中的常见事件。由于与MAPK相互作用的激酶（Mnks）在调节蛋白质合成中起关键作用，因此它们已成为新型的抗癌靶标。Mnks磷酸化真核起始因子4E（eIF4E），并促进eIF4E介导的致癌活性。鉴于Mnks的激酶活性对于肿瘤发生是必不可少的，但对于正常发育却是必不可少的，因此，有效且选择性的Mnk药理抑制剂的发现提供了药理学靶点验证，并为癌症治疗提供了新的策略。在这里，部署了全面的计算机筛选方法，并确定了三种噻吩并[2,3-d]嘧啶和吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物为命中化合物。Thieno的进一步化学修饰[2，

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2015.09.008
• 作为产物：
  描述：

  4-氟-2-异丙氧基苯胺 在 对甲苯磺酸 、 lithium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 水 为溶剂， 反应 0.5h， 生成 4-((4-fluoro-2-isopropoxyphenyl)amino)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  一种发现高效和选择性Mnk抑制剂的综合方法：筛选，合成和SAR分析。

  摘要：

  蛋白质合成失调是癌症中的常见事件。由于与MAPK相互作用的激酶（Mnks）在调节蛋白质合成中起关键作用，因此它们已成为新型的抗癌靶标。Mnks磷酸化真核起始因子4E（eIF4E），并促进eIF4E介导的致癌活性。鉴于Mnks的激酶活性对于肿瘤发生是必不可少的，但对于正常发育却是必不可少的，因此，有效且选择性的Mnk药理抑制剂的发现提供了药理学靶点验证，并为癌症治疗提供了新的策略。在这里，部署了全面的计算机筛选方法，并确定了三种噻吩并[2,3-d]嘧啶和吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物为命中化合物。Thieno的进一步化学修饰[2，

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2015.09.008

文献信息

• [EN] THIENOPYRIMIDINES CONTAINING A SUBSTITUTED ALKYL GROUP FOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS<br/>[FR] THIÉNOPYRIMIDINES CONTENANT UN GROUPE ALKYLE SUBSTITUÉ POUR DES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES
  申请人：BOEHRINGER INGELHEIM INT

  公开号：WO2011104340A1

  公开（公告）日：2011-09-01

  The present invention relates to novel thienopyhmidine compounds of general formula pharmaceutical compositions comprising these compounds and their therapeutic use for the prophylaxis and/or treatment of diseases which can be influenced by the inhibition of the kinase activity of Mnk1 and/or Mnk2 (Mnk2a or Mnk2b) and/or variants thereof.

  本发明涉及一类新型的噻吩并吡啶化合物，其具有通用公式，包括含有这些化合物的药物组合物，以及它们用于预防或治疗可以通过抑制Mnk1和/或Mnk2（Mnk2a或Mnk2b）及其变体的激酶活性而影响的疾病的疗法。
• THIENOPYRIMIDINES CONTAINING A SUBSTITUTED ALKYL GROUP FOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
  申请人：HECKEL Armin

  公开号：US20110212103A1

  公开（公告）日：2011-09-01

  The present invention relates to novel thienopyrimidine compounds of general formula pharmaceutical compositions comprising these compounds and their therapeutic use for the prophylaxis and/or treatment of diseases which can be influenced by the inhibition of the kinase activity of Mnk1 and/or Mnk2 (Mnk2a or Mnk2b) and/or variants thereof.

  本发明涉及一类新型的噻吩并嘧啶化合物，其具有通用公式[此处应有化学结构公式]，包括这些化合物的药物组合物及其用于预防或治疗可以通过抑制Mnk1和/或Mnk2（Mnk2a或Mnk2b）及其变体的激酶活性来影响的疾病的疗法。
• Design, synthesis and activity of Mnk1 and Mnk2 selective inhibitors containing thieno[2,3-d]pyrimidine scaffold
  作者：Xin Jin、James Merrett、Sheng Tong、Bartholomew Flower、Jianling Xie、Rilei Yu、Shuye Tian、Ling Gao、Jiajun Zhao、Xuemin Wang、Tao Jiang、Christopher G. Proud

  DOI：10.1016/j.ejmech.2018.10.070

  日期：2019.1

  inhibiting these enzymes might be valuable in the treatment of such conditions. We designed and synthesized a series of 4-((4-fluoro-2-isopropoxyphenyl)amino)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidine derivatives, and evaluated their inhibitory activity against the MNKs. We found 15 compounds that were active as MNK inhibitors and that one in particular, designated MNK-7g, which was potent against MNK1 and substantially

  丝裂原活化蛋白激酶相互作用激酶1和2（MNK1和MNK2）磷酸化真核起始因子4E（eIF4E），并在促进肿瘤发生和代谢疾病中起重要作用。因此，抑制这些酶可能在治疗此类疾病中很有价值。我们设计和合成了一系列的4-（（4-氟-2-异丙氧基苯基）氨基）-5-甲基硫代[2,3- d ]嘧啶衍生物，并评估了它们对MNKs的抑制活性。我们发现了15种可作为MNK抑制剂起作用的化合物，特别是一种名为MNK-7g的化合物，它对MNK1的作用强，对MNK2的作用强得多。复方MNK-7g不会影响所测试的其他信号通路，并且对细胞生存力没有不利影响。正如早期研究所预期的那样，MNK-7g也抑制细胞迁移。因此，化合物MNK-7g与MNK2中的Asp226形成离子键，并在噻吩并[2,3-d]嘧啶结构中具有取代的苯胺，是未来开发治疗或治疗新药的有希望的起点处理癌症和代谢性疾病。
• [EN] THIENOPYRIMIDINES FOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS<br/>[FR] THIÉNOPYRIMIDINES POUR COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES
  申请人：BOEHRINGER INGELHEIM INT

  公开号：WO2010023181A1

  公开（公告）日：2010-03-04

  The present invention relates to novel pharmaceutical compositions comprising thienopyrimidine compounds according to formula (I). Moreover, the present invention relates to the use of the thienopyrimidine compounds of the invention for the production of pharmaceutical compositions for the prophylaxis and/or treatment of diseases which can be influenced by the inhibition of the kinase activity of Mnk1 and/or Mnk2 (Mnk2a or Mnk2b) and/or variants thereof wherein X is selected from CH or N.

  本发明涉及包含按照式(I)的噻吡嘧啶化合物的新型药物组合物。此外，本发明涉及利用该发明的噻吡嘧啶化合物制备用于预防和/或治疗受Mnk1和/或Mnk2（Mnk2a或Mnk2b）激酶活性抑制影响的疾病的药物组合物，其中X从CH或N中选取。
• Pharmacologic Inhibition of MNKs in Acute Myeloid Leukemia
  作者：Theodosia Teo、Frankie Lam、Mingfeng Yu、Yuchao Yang、Sunita K. C. Basnet、Hugo Albrecht、Matthew J. Sykes、Shudong Wang

  DOI：10.1124/mol.115.098012

  日期：2015.8

  The Ras/Raf/MAPK and PI3K/Akt/mTOR pathways are key signaling cascades involved in the regulation of cell proliferation and survival, and have been implicated in the pathogenesis of several types of cancers, including acute myeloid leukemia (AML). The oncogenic activity of eIF4E driven by the Mnk kinases is a convergent determinant of the two cascades, suggesting that targeting the Mnk/eIF4E axis may provide therapeutic opportunity for the treatment of cancer. Herein, a potent and selective Mnk2 inhibitor (MNKI-85) and a dual-specific Mnk1 and Mnk2 inhibitor (MNKI-19), both derived from a thienopyrimidinyl chemotype, were selected to explore their antileukemic properties. MNKI-19 and MNKI-85 are effective in inhibiting the growth of AML cells that possess an M5 subtype with FLT3-internal tandem duplication mutation. Further mechanistic studies show that the downstream effects with respect to the selective Mnk1/2 kinase inhibition in AML cells causes G1 cell cycle arrest followed by induction of apoptosis. MNKI-19 and MNKI-85 demonstrate similar Mnk2 kinase activity and cellular antiproliferative activity but exhibit different time-dependent effects on cell cycle progression and apoptosis. Collectively, this study shows that pharmacologic inhibition of both Mnk1 and Mnk2 can result in a more pronounced cellular response than targeting Mnk2 alone. However, MNKI-85, a first-in-class inhibitor of Mnk2, can be used as a powerful pharmacologic tool in studying the Mnk2/eIF4E-mediated tumorigenic mechanism. In conclusion, this study provides a better understanding of the mechanism underlying the inhibition of AML cell growth by Mnk inhibitors and suggests their potential utility as a therapeutic agent for AML.

  Ras/Raf/MAPK 和 PI3K/Akt/mTOR 通路是参与细胞增殖和存活调节的关键信号级联，并且与多种癌症的发病机制有关，包括急性髓系白血病 (AML)。 Mnk 激酶驱动的 eIF4E 致癌活性是两个级联的汇聚决定因素，表明靶向 Mnk/eIF4E 轴可能为癌症的治疗提供治疗机会。在此，选择了一种有效且选择性的 Mnk2 抑制剂 (MNKI-85) 和一种双特异性 Mnk1 和 Mnk2 抑制剂 (MNKI-19)，两者均源自噻吩并嘧啶基化学型，以探索其抗白血病特性。 MNKI-19 和 MNKI-85 可有效抑制具有 FLT3 内部串联重复突变的 M5 亚型的 AML 细胞的生长。进一步的机制研究表明，AML 细胞中选择性 Mnk1/2 激酶抑制的下游效应导致 G1 细胞周期停滞，随后诱导细胞凋亡。 MNKI-19 和 MNKI-85 表现出相似的 Mnk2 激酶活性和细胞抗增殖活性，但对细胞周期进程和细胞凋亡表现出不同的时间依赖性影响。总的来说，这项研究表明，与单独针对 Mnk2 相比，同时抑制 Mnk1 和 Mnk2 可以产生更明显的细胞反应。然而，MNKI-85 作为首创的 Mnk2 抑制剂，可作为研究 Mnk2/eIF4E 介导的致瘤机制的强大药理学工具。总之，这项研究提供了对 Mnk 抑制剂抑制 AML 细胞生长的机制的更好理解，并表明它们作为 AML 治疗剂的潜在用途。