(R)-7-chloro-3-(1-hydroxy-2-propyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide | 1351504-04-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 噻二嗪
• 英文名称: (R)-7-chloro-3-(1-hydroxy-2-propyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide
• 英文别名: (R)-7-chloro-3-(1-hydroxy-2-propyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide；(2R)-2-[(7-chloro-1,1-dioxo-4H-1lambda6,2,4-benzothiadiazin-3-ylidene)amino]propan-1-ol；(2R)-2-[(7-chloro-1,1-dioxo-4H-1λ6,2,4-benzothiadiazin-3-ylidene)amino]propan-1-ol
• CAS: 1351504-04-5
• 化学式: C₁₀H₁₂ClN₃O₃S
• 分子量: 289.743
• InChiKey: NCZXGDLQSKSRKV-ZCFIWIBFSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.6
• 重原子数：
  18
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.3
• 拓扑面积：
  99.2
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (R)-7-chloro-3-(1-hydroxy-2-propyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide 、 Carboxy-methyl-triphenylphosphonium 在 N,N'-二环己基碳二亚胺 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 反应 12.25h， 生成 2-(R)-[(7-chloro-1,2-dioxo-4H-1,2,4-benzothiadiazin-3-yl)amino]propyltriphenylphosphonioacetate chloride
  参考文献：
  名称：

  与靶向线粒体ATP敏感钾通道的二氮嗪有关的1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物的三苯基phosph盐

  摘要：

  本工作旨在确定能够靶向线粒体ATP敏感性钾通道（mitoK ATP通道）的新型离子通道调节剂。一种创新方法应包括将阳离子和疏水性三苯基phosph片段固定在已知的K ATP通道开放剂的结构上。预期此类phospho盐穿过生物膜并积聚到线粒体中。 先前的工作表明，在大多数情况下，在4 H -1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物K ATP通道开放剂的3位上存在（R）-1-羟基-2-丙基氨基链，对胰腺型（SUR1 / Kir6.2）K ATP通道的选择性。为了靶向心脏mitoK ATP通道，我们决定通过SUR1选择性（R）-7-氯-3-（1-羟基-2-丙基）氨基-4 H -1上的酯键引入三苯基phosph基团，2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物。发现新化合物保留了对胰岛素分泌的抑制活性（SUR1型K ATP通道开放剂），但没有观察到明显的证据表明心肌细胞对线粒体有影响（氧气消耗量，呼吸参数和H

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2013.08.091
• 作为产物：
  描述：

  7-chloro-2,3-dihydro-3-oxo-4H-1,2,4-benzothiadiazine 在 tetraphosphorus decasulfide 、 碳酸氢钠 作用下， 以 吡啶 、 甲醇 、 水 为溶剂， 反应 5.0h， 生成 (R)-7-chloro-3-(1-hydroxy-2-propyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide
  参考文献：
  名称：

  与靶向线粒体ATP敏感钾通道的二氮嗪有关的1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物的三苯基phosph盐

  摘要：

  本工作旨在确定能够靶向线粒体ATP敏感性钾通道（mitoK ATP通道）的新型离子通道调节剂。一种创新方法应包括将阳离子和疏水性三苯基phosph片段固定在已知的K ATP通道开放剂的结构上。预期此类phospho盐穿过生物膜并积聚到线粒体中。 先前的工作表明，在大多数情况下，在4 H -1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物K ATP通道开放剂的3位上存在（R）-1-羟基-2-丙基氨基链，对胰腺型（SUR1 / Kir6.2）K ATP通道的选择性。为了靶向心脏mitoK ATP通道，我们决定通过SUR1选择性（R）-7-氯-3-（1-羟基-2-丙基）氨基-4 H -1上的酯键引入三苯基phosph基团，2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物。发现新化合物保留了对胰岛素分泌的抑制活性（SUR1型K ATP通道开放剂），但没有观察到明显的证据表明心肌细胞对线粒体有影响（氧气消耗量，呼吸参数和H

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2013.08.091

文献信息

• Hydroxylated Analogues of ATP-Sensitive Potassium Channel Openers Belonging to the Group of 6- and/or 7-Substituted 3-Isopropylamino-4<i>H</i>-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-Dioxides: Toward an Improvement in Sulfonylurea Receptor 1 Selectivity and Metabolism Stability
  作者：Pascal de Tullio、Anne-Catherine Servais、Marianne Fillet、Florian Gillotin、Fabian Somers、Patrice Chiap、Philippe Lebrun、Bernard Pirotte

  DOI：10.1021/jm200786z

  日期：2011.12.22

  Diversely substituted 3-isopropylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxides are known to be potent K-ATP channel openers, with several drugs being selective for the SUR1/Kir6.2 channel subtype. This work examined the biological activity, tissue selectivity, and in vitro metabolic stability of hydroxylated analogues of 3-isopropylaminobenzothiadiazine dioxides. Because of the presence of a chiral center, the R and S isomers were prepared separately and characterized. R isomers were systematically found to be more potent and more selective than S isomers on pancreatic tissue (compared to vascular smooth muscle tissue), leading to compounds with an improved sulfonylurea receptor 1 (SUR1) selectivity. An in vitro metabolic study revealed that 7-chloro-3-isopropylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide (1a) was rapidly biotransformed and led in part to a mixture of the corresponding (R)- and (S)-3-(1-hydroxy-2-propyl)amino-substituted derivatives. Radioisotopic experiments characterized one of the most potent and SUR1-selective enantiomers, (R)-7-chloro-3-(1-hydroxy-2-propyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide 13a, as being a K-ATP channel opener. Moreover, 13a exhibited an enhanced metabolic stability. Such a compound can be considered as a new lead candidate displaying improved physicochemical (hydrosolubility) and pharmacological (tissue selectivity) properties as well as improved metabolic stability compared to its nonhydroxylated counterpart, 1a.