(S,E)-2-(trimethylsilyl)ethyl 3-(((S)-2-((R)-2'-(((tert-butoxycarbonyl)amino)methyl)-4-methyl-4,5-dihydro[2,4'-bithiazole]-4-carboxamido)-3-methylbutanoyl)oxy)-7-(tritylthio)hept-4-enoate | 1043577-34-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 三苯基化合物
• 英文名称: (S,E)-2-(trimethylsilyl)ethyl 3-(((S)-2-((R)-2'-(((tert-butoxycarbonyl)amino)methyl)-4-methyl-4,5-dihydro[2,4'-bithiazole]-4-carboxamido)-3-methylbutanoyl)oxy)-7-(tritylthio)hept-4-enoate
• 英文别名: (3S,4E)-2-(trimethylsilyl)ethyl-3-[(S)-2-((R)-2-{2-[(tert-butoxycarbonyl)methyl]thiazol-4-yl}-4-methyl-4,5-dihydrothiazole-4-carboxamido)-3-methylbutanoyloxy]-7-(tritylthio)hept-4-enoate；(3S,4E)-2-(trimethylsilyl)ethyl 3-[(S)-2-((R)-2-{2-[(tert-butoxycarbonylamino)methyl]thiazol-4-yl}-4-methyl-4,5-dihydrothiazole-4-carboxamido)-3-methylbutanoyloxy]-7-(tritylthio)hept-4-enoate；2-trimethylsilylethyl (E,3S)-3-[(2S)-3-methyl-2-[[(4R)-4-methyl-2-[2-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]methyl]-1,3-thiazol-4-yl]-5H-1,3-thiazole-4-carbonyl]amino]butanoyl]oxy-7-tritylsulfanylhept-4-enoate
• CAS: 1043577-34-9
• 化学式: C₅₀H₆₄N₄O₇S₃Si
• 分子量: 957.364
• InChiKey: DVXTWPFWMZDVCO-KCIKUWHDSA-N

物化性质

• 密度：
  1.18±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  10.42
• 重原子数：
  65
• 可旋转键数：
  25
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.44
• 拓扑面积：
  224
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  12

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S,E)-2-(trimethylsilyl)ethyl 3-(((S)-2-((R)-2'-(((tert-butoxycarbonyl)amino)methyl)-4-methyl-4,5-dihydro[2,4'-bithiazole]-4-carboxamido)-3-methylbutanoyl)oxy)-7-(tritylthio)hept-4-enoate 在 三乙基硅烷 、 1-羟基苯并三唑 、 N,N-二异丙基乙胺 、 Methanaminium,N-[(dimethylamino)(3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylene]-N-methyl-, hexafluorophosphate(1-) 、 三氟乙酸 、 三氟乙酸酐 作用下， 以 二氯甲烷 、 乙腈 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 Largazole thiol
  参考文献：
  名称：

  Total synthesis of largazole and analogues: HDAC inhibition, antiproliferative activity and metabolic stability

  摘要：

  The total synthesis of largazole and four analogues is reported. All analogues were nanomolar HDAC inhibitors. The antiproliferative activity is driven by lipophilicity and cell permeability. In murine liver homogenates, largazole is rapidly metabolized (half-life <= 5 min) to the thiol which has a half-life of 51 min. (C) 2011 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2011.02.024
• 作为产物：
  描述：

  (S,E)-2-(trimethylsilyl)ethyl 3-hydroxy-7-(tritylthio)hept-4-enoate 在 4-二甲氨基吡啶 、 benzotriazol-1-yloxyl-tris-(pyrrolidino)-phosphonium hexafluorophosphate 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 二乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 乙腈 为溶剂， 反应 23.0h， 生成 (S,E)-2-(trimethylsilyl)ethyl 3-(((S)-2-((R)-2'-(((tert-butoxycarbonyl)amino)methyl)-4-methyl-4,5-dihydro[2,4'-bithiazole]-4-carboxamido)-3-methylbutanoyl)oxy)-7-(tritylthio)hept-4-enoate
  参考文献：
  名称：

  自由基介导的硫醇烯策略：癌细胞中含硫醇药物的光活化。

  摘要：

  光活化药物为治疗癌症等严重疾病提供了提高疗效并减少副作用的机会。本文描述了通过UV引发的硫醇-烯反应对异丁烯笼蔽的硫醇进行光活化解笼的方法。该方法通过异丁烯笼住的半胱氨酸、环状二硫肽和含硫醇的药物进行了论证，所有这些药物在硫醇源和光引发剂存在下，在温和的紫外线照射下都能快速有效地释放。重要的是，研究表明组蛋白脱乙酰酶抑制剂拉格唑的活性在缝合时可以关闭，但在用非光毒性光照射时在癌细胞内选择性地打开。

  DOI：

  10.1002/anie.201811338

文献信息

• Method for preparing largazole analogs and uses thereof
  申请人：Williams Robert M.

  公开号：US20100029731A1

  公开（公告）日：2010-02-04

  Analogs of largazole are described herein. Methods of treating cancer and blood disorders using largazole and largazole analogs and pharmaceutical compositions comprising the same are additionally described herein. Methods for preparing largazole analogs are likewise described.

  本文描述了类似largazole的类似物。此外，还描述了使用largazole和largazole类似物治疗癌症和血液疾病的方法，以及包含它们的药物组合物。同样描述了制备largazole类似物的方法。
• Total Synthesis and Biological Mode of Action of Largazole: A Potent Class I Histone Deacetylase Inhibitor
  作者：Albert Bowers、Nathan West、Jack Taunton、Stuart L. Schreiber、James E. Bradner、Robert M. Williams

  DOI：10.1021/ja8033763

  日期：2008.8.1

  The efficient total synthesis of the recently described natural substance largazole (1) and its active metabolite largazole thiol (2) is described. The synthesis required eight linear steps and proceeded in 37% overall yield. It is demonstrated that largazole is a pro-drug that is activated by removal of the octanoyl residue from the 3-hydroxy-7-mercaptohept-4-enoic acid moiety to generate the active

  描述了最近描述的天然物质拉格唑 (1) 及其活性代谢物拉格唑硫醇 (2) 的有效全合成。合成需要八个线性步骤，总产率为 37%。研究表明，拉格唑是一种前药，通过去除 3-羟基-7-巯基庚-4-烯酸部分的辛酰基残基而被激活，生成活性代谢物 2，这是一种非常有效的 I 类组蛋白脱乙酰酶抑制剂。合成的拉格唑和 2 已与 FK228 和 SAHA 一起评估对 HDAC 1、2、3 和 6 的抑制作用。进一步测定了拉格唑和拉格唑硫醇对一组化疗耐药黑色素瘤细胞系的细胞毒性活性，结果表明：发现拉格唑的细胞毒性显着高于拉格唑硫醇；这种差异归因于两种物质的细胞渗透性的差异。
• Design, synthesis, and biological evaluation of largazole derivatives: alteration of the zinc-binding domain
  作者：Jinyue Su、Yatao Qiu、Kun Ma、Yiwu Yao、Zhen Wang、Xianling Li、Dayong Zhang、Zhengchao Tu、Sheng Jiang

  DOI：10.1016/j.tet.2014.05.078

  日期：2014.10

  A new series of largazole analogues in which the side chain was replaced with disulfide groups were synthesized, and their biological activities were evaluated. Compound 8 bearing an octyl moiety showed much better selectivity for HDAC1 over HDAC7 than largazole (320-fold). Structure activity relationships suggested that the length in the disulfide chain of largazole is important for the selectivity toward HDAC1 over HDAC7. (C) 2014 Elsevier Ltd. All rights reserved.