最常见的溶酶体贮积病是高雪氏病,是由溶酶体β-
葡萄糖苷酶(β-Glu,也称为β-
葡萄糖脑苷脂酶)的某些变体折叠和运输效率低下引起的。最近,
SAwker等。报道称,在高歇患者来源的细胞中添加亚抑制浓度(10 microM)的药理伴侣N-壬基-1-脱氧野oji霉素(NN-DNJ)(10)会导致突变体(N370S)活性增加2倍酶[Proc。Natl。学院 科学 U
SA2002,99,15428]。然而,我们发现,尽管N370S成纤维细胞具有出色的伴侣活性,但在整个检测期间,添加10 microM的NN-DNJ可使溶酶体α-
葡萄糖苷酶(alpha-Glu)活性降低了50%。因此,我们制备了一系列在C-1alpha位置具有烷基链的DNJ衍
生物,并评估了它们的体外抑制活性和作为Gaucher
细胞系药理伴侣的潜能。其中,α-1-C-辛基-DNJ(CO-DNJ)(15)对DN-Glu的体外抑制活性比DNJ