NPS2143盐酸盐 | 324523-20-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 萘
• 中文名称: NPS2143盐酸盐
• 英文名称: NPS 2143 hydrochloride
• 英文别名: 2-chloro-6-[((2R)-3-([1,1-dimethyl-2-(2-naphthalenyl)ethyl]amino)-2-hydroxypropyl)oxy]benzonitrile hydrochloride；SB-262470A；NPS-2143；2-chloro-6-[(2R)-2-hydroxy-3-[(2-methyl-1-naphthalen-2-ylpropan-2-yl)amino]propoxy]benzonitrile;hydrochloride
• CAS: 324523-20-8
• 化学式: C₂₄H₂₅ClN₂O₂*ClH
• 分子量: 445.389
• InChiKey: ZEBNDUQLNGYBNL-VEIFNGETSA-N

物化性质

• 溶解度：
  二甲基亚砜：>10mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.14
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  65.3
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 危险类别：
  9
• 危险性防范说明：
  P501,P273,P260,P270,P264,P280,P391,P314,P337+P313,P305+P351+P338,P301+P312+P330
• 危险品运输编号：
  3077
• 危险性描述：
  H302,H319,H372,H410
• 包装等级：
  III

制备方法与用途

生物活性

NPS-2143 hydrochloride (SB-262470A hydrochloride) 是一种口服活性溶钙剂，选择性地作用于钙敏感受体 (CaSR)，是一种拮抗剂。它通过激活表达人 Ca²⁺ 受体的 HEK 293 细胞中的 Ca²⁺ 受体而引起胞浆 Ca²⁺ 浓度增加 (IC50=43 nM)。

体外研究

NPS-2143 hydrochloride (SB-262470A hydrochloride) 能刺激牛甲状旁腺细胞分泌甲状旁腺激素 (PTH)，其 EC₅₀ 值为 41 nM。此外，它还能阻断 NPS R-467（一种钙敏感受体激动剂）对 PTH 分泌的抑制作用以及外源性 Ca²⁺ 对异丙肾上腺素刺激下 cAMP 形成增加的抑制作用。

体内研究

NPS-2143 hydrochloride (SB-262470A hydrochloride) 能通过静脉给药快速显著地提高正常大鼠血浆中 PTH 的水平。钙敏感受体拮抗剂被称为 calcilytics，而 NPS-2143 是首个被证实具有这种活性的物质。当与抗骨吸收药物（如雌二醇）联合使用时，NPS 2143 可以增加骨质疏松大鼠的髓腔骨体积和骨矿密度。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2-萘甲腈 在 盐酸 、 lithium aluminium tetrahydride 、 sodium methylate 、 锌 作用下， 以 乙醚 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 、 甲苯 为溶剂， 反应 38.5h， 生成 NPS2143盐酸盐
  参考文献：
  名称：

  Synthesis of the calcilytic ligand NPS 2143

  摘要：

  (R)-3（NPS 2143）是人类钙感受受体（CaSR）的负向变构调节剂，因此代表了一个重要的药理学工具化合物，用于研究CaSR。在此，我们首次披露了对(R)-3的完整实验描述，详细表征和对对映体纯度的评估。我们提出了一种高效、可重复和可扩展的(R)-3合成方法，只需要最少的色谱纯化步骤。通过手性HPLC表明(R)-3的光学纯度非常高（er > 99:1），而且(R)-3的药理学特性完全符合文献报道。

  DOI：

  10.3762/bjoc.9.154

文献信息

• Antagonists of the Calcium Receptor I. Amino Alcohol-Based Parathyroid Hormone Secretagogues
  作者：Robert W. Marquis、Amparo M. Lago、James F. Callahan、Robert E. Lee Trout、Maxine Gowen、Eric G. DelMar、Bradford C. Van Wagenen、Sarah Logan、Scott Shimizu、John Fox、Edward F. Nemeth、Zheng Yang、Theresa Roethke、Brian R. Smith、Keith W. Ward、John Lee、Richard M. Keenan、Pradip Bhatnagar

  DOI：10.1021/jm900364m

  日期：2009.7.9

  Functional screening of the former SmithKline Beecham compound collection against the human calcium receptor (CaR) resulted in the identification of the amino alcohol-based hit 2 (IC50 = 11 mu M)Structure-activity Studies of 2 focused on the optimization of the right- and left-hand side aromatic moieties as well as the amino alcohol linker region. Critical to the optimization of this antagonist template was the discovery that the chirality of the C-2 secondary alcohol played a key role in enhancing both CaR potency as well as selectivity over the beta-adrenergic receptor subtypes. These SAR studies ultimately led to the identification of 38 (NPS 2143; SB-262470A), a potent and orally active CaR antagonist. Pharmacokinetic characterization of 38 in the rat revealed that this molecule had a large volume of distribution (11 L/kg), which resulted in a prolonged systemic exposure, protracted increases in the plasma levels of PTH, and an overall lack of net bone formation effect in a rodent model of osteoporosis.
• Synthesis of the calcilytic ligand NPS 2143
  作者：Henrik Johansson、Thomas Cailly、Alex Rojas Bie Thomsen、Hans Bräuner-Osborne、Daniel Sejer Pedersen

  DOI：10.3762/bjoc.9.154

  日期：——

  (R)-3 (NPS 2143) is a negative allosteric modulator of the human calcium-sensing receptor (CaSR) and as such represents an important pharmacological tool compound for studying the CaSR. Herein, we disclose for the first time a complete experimental description, detailed characterisation and assessment of enantiomeric purity for (R)-3. An efficient, reproducible and scalable synthesis of (R)-3 that requires a minimum of chromatographic purification steps is presented. (R)-3 was obtained in excellent optical purity (er > 99:1) as demonstrated by chiral HPLC and the pharmacological profile for (R)-3 is in full accordance with that reported in the literature.

  (R)-3（NPS 2143）是人类钙感受受体（CaSR）的负向变构调节剂，因此代表了一个重要的药理学工具化合物，用于研究CaSR。在此，我们首次披露了对(R)-3的完整实验描述，详细表征和对对映体纯度的评估。我们提出了一种高效、可重复和可扩展的(R)-3合成方法，只需要最少的色谱纯化步骤。通过手性HPLC表明(R)-3的光学纯度非常高（er > 99:1），而且(R)-3的药理学特性完全符合文献报道。