3-(2-(2-(2-(aminooxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)-1-(4-(4-(2-(difluoromethyl)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)-6-morpholino-1,3,5-triazin-2-yl)piperazin-1-yl)propan-1-one

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 英文名称: 3-(2-(2-(2-(aminooxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)-1-(4-(4-(2-(difluoromethyl)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)-6-morpholino-1,3,5-triazin-2-yl)piperazin-1-yl)propan-1-one
• 英文别名: 3-[2-[2-(2-aminooxyethoxy)ethoxy]ethoxy]-1-[4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one
• 化学式: C₂₈H₃₉F₂N₉O₆
• 分子量: 635.671
• InChiKey: BWPCKGHHUUVZBJ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.5
• 重原子数：
  45
• 可旋转键数：
  16
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.61
• 拓扑面积：
  155
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  15

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-(2-氟-4-碘苯胺)-3,4-二氟苯甲酸 、 3-(2-(2-(2-(aminooxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)-1-(4-(4-(2-(difluoromethyl)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)-6-morpholino-1,3,5-triazin-2-yl)piperazin-1-yl)propan-1-one 在 benzotriazol-1-yloxyl-tris-(pyrrolidino)-phosphonium hexafluorophosphate 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 18.0h， 以54%的产率得到N-(2-(2-(2-(3-(4-(4-(2-(difluoromethyl)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)-6-morpholino-1,3,5-triazin-2-yl)piperazin-1-yl)-3-oxopropoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)-3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)benzamide
  参考文献：
  名称：

  双功能MEK / PI3K抑制剂的结构导向设计和初步研究（ST-168）

  摘要：

  描述了一种新的单一实体MEK / PI3K双功能抑制剂（7，ST-168）的基于结构的设计，该抑制剂显示出改善的MEK1和PI3K同工型抑制作用。与以前的先导化合物相比，ST-168分别显示出对PI3Kα，PI3Kβ，PI3Kδ和PI3Kγ同工型的MEK1抑制作用提高了2.2倍，对PI3Kα，PI3Kβ，PI3Kδ和PI3Kγ的抑制作用分别提高了2.8、2.7、23和2.5倍。 （4；ST-162）在体外酶抑制试验中。在A375黑色素瘤球状肿瘤模型中，ST-168表现出优于ST-162的杀癌效果。ST-168比ST-162更有效在A375黑色素瘤小鼠模型中进行的肿瘤治疗研究中口服给药时，具有促进肿瘤控制的作用，证实了其对体内MEK1 / PI3K联合抑制的生物利用度和功效。

  DOI：

  10.1021/acsmedchemlett.7b00111
• 作为产物：
  描述：

  tert-butyl (2-(2-(2-(3-(4-(4-(2-(difluoromethyl)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)-6-morpholino-1,3,5-triazin-2-yl)piperazin-1-yl)-3-oxopropoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)carbamate 在 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 2.0h， 以82%的产率得到3-(2-(2-(2-(aminooxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)-1-(4-(4-(2-(difluoromethyl)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)-6-morpholino-1,3,5-triazin-2-yl)piperazin-1-yl)propan-1-one
  参考文献：
  名称：

  双功能MEK / PI3K抑制剂的结构导向设计和初步研究（ST-168）

  摘要：

  描述了一种新的单一实体MEK / PI3K双功能抑制剂（7，ST-168）的基于结构的设计，该抑制剂显示出改善的MEK1和PI3K同工型抑制作用。与以前的先导化合物相比，ST-168分别显示出对PI3Kα，PI3Kβ，PI3Kδ和PI3Kγ同工型的MEK1抑制作用提高了2.2倍，对PI3Kα，PI3Kβ，PI3Kδ和PI3Kγ的抑制作用分别提高了2.8、2.7、23和2.5倍。 （4；ST-162）在体外酶抑制试验中。在A375黑色素瘤球状肿瘤模型中，ST-168表现出优于ST-162的杀癌效果。ST-168比ST-162更有效在A375黑色素瘤小鼠模型中进行的肿瘤治疗研究中口服给药时，具有促进肿瘤控制的作用，证实了其对体内MEK1 / PI3K联合抑制的生物利用度和功效。

  DOI：

  10.1021/acsmedchemlett.7b00111

文献信息

• Multifunctional inhibitors of MEK/PI3K and mTOR/MEK/PI3K biological pathways and therapeutic methods using the same
  申请人：THE REGENTS OF THE UNIVERSITY OF MICHIGAN

  公开号：US10919877B2

  公开（公告）日：2021-02-16

  Multifunctional inhibitors of mTOR, MEK, and PI3K and compositions containing the same are disclosed. Methods of using the multifunctional inhibitors in the treatment of diseases and conditions wherein inhibition of one or more of mTOR, MEK, and PI3K provides a benefit, like cancers, also are disclosed.

  本发明公开了mTOR、MEK和PI3K的多功能抑制剂以及含有这些抑制剂的组合物。还公开了使用多功能抑制剂治疗疾病和病症的方法，在这些疾病和病症中，抑制 mTOR、MEK 和 PI3K 中的一种或多种可带来益处，如癌症。
• MULTIFUNCTIONAL INHIBITORS OF MEK/PI3K AND MTOR/MEK/PI3K BIOLOGICAL PATHWAYS AND THERAPEUTIC METHODS USING THE SAME
  申请人：The Regents of The University of Michigan

  公开号：EP3481822B1

  公开（公告）日：2022-06-22
• MULTIFUNCTIONAL INHIBITORS OF MEK/PI3K AND mTOR/MEK/PI3K BIOLOGICAL PATHWAYS AND THERAPEUTIC METHODS USING THE SAME
  申请人：THE REGENTS OF THE UNIVERSITY OF MICHIGAN

  公开号：US20190224207A1

  公开（公告）日：2019-07-25

  Multifunctional inhibitors of mTOR, MEK, and PI3K and compositions containing the same are disclosed. Methods of using the multifunctional inhibitors in the treatment of diseases and conditions wherein inhibition of one or more of mTOR, MEK, and PI3K provides a benefit, like cancers, also are disclosed.
• Structure-Guided Design and Initial Studies of a Bifunctional MEK/PI3K Inhibitor (ST-168)
  作者：Marcian E. Van Dort、Stefanie Galbán、Charles A. Nino、Hao Hong、April A. Apfelbaum、Gary D. Luker、Greg M. Thurber、Lydia Atangcho、Cagri G. Besirli、Brian D. Ross

  DOI：10.1021/acsmedchemlett.7b00111

  日期：2017.8.10

  displays improved MEK1 and PI3K isoform inhibition, is described. ST-168 demonstrated a 2.2-fold improvement in MEK1 inhibition and a 2.8-, 2.7-, 23-, and 2.5-fold improved inhibition toward the PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ, and PI3Kγ isoforms, respectively, as compared to a previous lead compound (4; ST-162) in in vitro enzymatic inhibition assays. ST-168 demonstrated superior tumoricidal efficacy over ST-162

  描述了一种新的单一实体MEK / PI3K双功能抑制剂（7，ST-168）的基于结构的设计，该抑制剂显示出改善的MEK1和PI3K同工型抑制作用。与以前的先导化合物相比，ST-168分别显示出对PI3Kα，PI3Kβ，PI3Kδ和PI3Kγ同工型的MEK1抑制作用提高了2.2倍，对PI3Kα，PI3Kβ，PI3Kδ和PI3Kγ的抑制作用分别提高了2.8、2.7、23和2.5倍。 （4；ST-162）在体外酶抑制试验中。在A375黑色素瘤球状肿瘤模型中，ST-168表现出优于ST-162的杀癌效果。ST-168比ST-162更有效在A375黑色素瘤小鼠模型中进行的肿瘤治疗研究中口服给药时，具有促进肿瘤控制的作用，证实了其对体内MEK1 / PI3K联合抑制的生物利用度和功效。