7-bromo-2,4,6-trichloro-8-fluoroquinazoline | 1698028-11-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 英文名称: 7-bromo-2,4,6-trichloro-8-fluoroquinazoline
• 英文别名: 7-bromo-8-fluoro-2,4,6-trichloroquinazoline；7-Bromo-2,4,6-trichloro-8-fluoroquinazoline
• CAS: 1698028-11-3
• 化学式: C₈HBrCl₃FN₂
• 分子量: 330.371
• InChiKey: MZPLLPUWIXCTEI-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.9
• 重原子数：
  15
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.0
• 拓扑面积：
  25.8
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 储存条件：
  -20°C

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  7-bromo-2,4,6-trichloro-8-fluoroquinazoline 在 2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯 、 potassium phosphate 、 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 potassium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 、 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 5.0h， 生成 C₂₈H₃₃ClFN₇O
  参考文献：
  名称：

  1-{2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl}prop-2-en-1-one 衍生物作为 KRAS G12C 共价抑制剂的发现和生物学评价，具有良好的代谢稳定性和抗肿瘤活性

  摘要：

  RAS蛋白在细胞增殖和分化中起关键作用。RAS 基因突变是人类癌症中致癌基因改变的已知驱动因素。RAS抑制是实体瘤的有效治疗方法，但RAS蛋白已被归类为不可成药的靶点。最近的报道表明，在突变的半胱氨酸残基 (G12C) 上与 KRAS 蛋白共价结合可有效治疗实体瘤。在这里，我们报告了一系列 1-{2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl}prop-2-en-1-one 衍生物作为针对 KRAS G12C 的有效共价抑制剂，在丙烯酰胺部分的结构优化过程中发现以提高体外抑制活性。从 X 射线复杂结构分析，1 -{2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl}prop-2-en-1-one 部分结合在 KRAS G12C 的 switch-II 口袋中。先导化合物 ( 5c ) 的进一步优化导致成功鉴定了 1-[7-[6-chloro-8-fluoro-7-(5-

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2022.116949
• 作为产物：
  描述：

  2-氨基-4-溴-3-氟苯甲酸 在 1,3-二氯-5,5-二甲基海因 、 sodium hydroxide 、 三氯氧磷 作用下， 以 乙醇 、 水 为溶剂， 反应 3.75h， 生成 7-bromo-2,4,6-trichloro-8-fluoroquinazoline
  参考文献：
  名称：

  开发 KRAS G12C 抑制剂 Divarasib 中高取代喹唑啉核心的简化制造工艺

  摘要：

  本文介绍了一种合成高功能化喹唑啉的简化工艺，该工艺能够实现 KRAS G12C 抑制剂divarasib的后期制备。该合成的亮点是关键的 2-氨基-4-溴-3-氟苯甲腈中间体的四步叠层制备、使用 NCS 和催化 HCl 的关键芳族氯化、使用 CO 2和 DBU 环化为喹唑啉二酮、以及 DABCO−MsOH 催化的 Halex 反应，形成目标氟化喹唑啉2。在氯化步骤中，我们遇到了不寻常的卤素扰乱，导致产生了关键的 4,5-二氯和 4,5-二溴杂质，由于下游化学中的净化能力极小，需要将这些杂质控制在较低水平。通过九个化学步骤和五次分离，以 39% 的总产率和 99.5 面积% HPLC 纯度制备 >500 kg 的喹唑啉2，证明了制造过程。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.3c00351

文献信息

• CONJUGATES OF CEREBLON BINDING COMPOUNDS AND G12C MUTANT KRAS, HRAS OR NRAS PROTEIN MODULATING COMPOUNDS AND METHODS OF USE THEREOF
  申请人：Araxes Pharma LLC

  公开号：US20180015087A1

  公开（公告）日：2018-01-18

  Conjugates of a cereblon-binding compound and compounds having modulatory activity against G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS G12C proteins are provided. Methods associated with preparation and use of such conjugates, pharmaceutical compositions comprising such conjugates and methods to modulate the activity of G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS G12C proteins for treatment of disorders, such as cancer, are also provided.

  提供了与谷氨酰脑结合化合物和具有调节活性对抗G12C突变KRAS、HRAS或NRAS G12C蛋白的化合物的共轭物。还提供了与制备和使用这种共轭物相关的方法，包括含有这种共轭物的药物组合物以及调节G12C突变KRAS、HRAS或NRAS G12C蛋白活性的方法，用于治疗癌症等疾病。
• [EN] INHIBITORS OF KRAS G12C<br/>[FR] INHIBITEURS DE K-RAS G12C
  申请人：ARAXES PHARMA LLC

  公开号：WO2015054572A1

  公开（公告）日：2015-04-16

  Compounds having activity as inhibitors of G12C mutant KRAS protein are provided. The compounds have the following structure (I): or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer, prodrug or stereoisomer thereof, wherein R1, R2a, R3a, R3b, R4a, R4b, G1, G2, L1, L2, m1, m2, A, B, W, X, Y, Z and E are as defined herein. Methods associated with preparation and use of such compounds, pharmaceutical compositions comprising such compounds and methods to modulate the activity of G12C mutant KRAS protein for treatment of disorders, such as cancer, are also provided.

  提供了作为G12C突变KRAS蛋白抑制剂活性的化合物。这些化合物具有以下结构（I）：或其药用可接受的盐、互变异构体、前药或立体异构体，其中R1、R2a、R3a、R3b、R4a、R4b、G1、G2、L1、L2、m1、m2、A、B、W、X、Y、Z和E如本文所定义。还提供了与制备和使用这些化合物相关的方法，包括含有这些化合物的药物组合物以及调节G12C突变KRAS蛋白活性以治疗癌症等疾病的方法。
• [EN] RAS PROTEIN DEGRADERS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATIONS<br/>[FR] AGENTS DE DÉGRADATION DE LA PROTÉINE RAS, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES DE CEUX-CI ET LEURS APPLICATIONS THÉRAPEUTIQUES
  申请人：BIOTHERYX INC

  公开号：WO2021051034A1

  公开（公告）日：2021-03-18

  Provided herein are RAS protein degraders, e.g., a compound of Formula (I), and pharmaceutical compositions thereof. Also provided herein are methods of their use for treating, preventing, or ameliorating one or more symptoms of a RAS-mediated disorder, disease, or condition.

  本文提供了RAS蛋白降解剂，例如化合物式（I）的化合物，以及其药物组合物。本文还提供了它们用于治疗、预防或改善RAS介导的疾病、疾病或症状的方法。
• [EN] 2-SUBSTITUTED QUINAZOLINE COMPOUNDS COMPRISING A SUBSTITUTED HETEROCYCLIC GROUP AND METHODS OF USE THEREOF<br/>[FR] COMPOSÉS QUINAZOLINE SUBSTITUÉS EN POSITION 2 COMPRENANT UN GROUPE HÉTÉROCYCLIQUE SUBSTITUÉ ET LEUR MÉTHODE D'UTILISATION
  申请人：ARAXES PHARMA LLC

  公开号：WO2017087528A1

  公开（公告）日：2017-05-26

  Compounds having activity as inhibitors of G12C mutant KRAS protein are provided. The compounds have the following structure (I): (I) or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer or prodrug thereof, wherein R1, R2a, R2b, R2c, R3a, R3b, R4a, R4b, R5a, R5b, R6, A, G1, G2, L1, L2, m1, m2, n, X and E are as defined herein, and wherein at least one of R3a, R3b, R4a or R4b is not H. Methods associated with preparation and use of such compounds, pharmaceutical compositions comprising such compounds and methods to modulate the activity of G12C mutant KRAS protein for treatment of disorders, such as cancer, are also provided.

  提供了作为G12C突变KRAS蛋白抑制剂活性的化合物。这些化合物具有以下结构（I）：（I）或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药，其中R1、R2a、R2b、R2c、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b、R6、A、G1、G2、L1、L2、m1、m2、n、X和E如本文所定义，并且其中至少一个R3a、R3b、R4a或R4b不是H。还提供了与制备和使用这些化合物相关的方法，包括包含这些化合物的药物组合物以及调节G12C突变KRAS蛋白活性以治疗癌症等疾病的方法。
• [EN] COMPOUNDS AND METHODS FOR TARGETED DEGRADATION OF KRAS<br/>[FR] COMPOSÉS ET PROCÉDÉS DE DÉGRADATION CIBLÉE DE KRAS
  申请人：ARVINAS OPERATIONS INC

  公开号：WO2021207172A1

  公开（公告）日：2021-10-14

  Bifunctional compounds, which find utility as modulators of Kirsten ras sarcoma protein (KRas or KRAS), are described herein. In particular, the hetero-bifunctional compounds of the present disclosure contain on one end a moiety that binds to the Von Hippel-Lindau E3 ubiquitin ligase and on the other end a moiety which binds KRas, such that the target protein is placed in proximity to the ubiquitin ligase to effect degradation (and inhibition) of target protein. The heterobifunctional compounds of the present disclosure exhibit a broad range of pharmacological activities associated with degradation/inhibition of target protein. Diseases or disorders that result from aberrant regulation of the target protein are treated or prevented with compounds and compositions of the present disclosure.

  本发明描述了双功能化合物，其可用作Kirsten ras肉瘤蛋白（KRas或KRAS）的调节剂。特别是，本公开的杂双功能化合物在一端包含一个与Von Hippel-Lindau E3泛素连接酶结合的部分，在另一端包含一个与KRas结合的部分，使得目标蛋白被置于泛素连接酶附近，以实现目标蛋白的降解（和抑制）。本发明公开的杂双功能化合物展示了与目标蛋白降解/抑制相关的广泛药理活性。可通过本发明公开的化合物和组合物治疗或预防由目标蛋白异常调节引起的疾病或失调。