2-(4-(4-((5-chloro-4-((2-(isopropylsulfonyl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-5-isopropoxy-2-methylphenyl)piperidin-1-yl)acetic acid

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 英文名称: 2-(4-(4-((5-chloro-4-((2-(isopropylsulfonyl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-5-isopropoxy-2-methylphenyl)piperidin-1-yl)acetic acid
• 英文别名: 2-[4-[4-[[5-Chloro-4-(2-propan-2-ylsulfonylanilino)pyrimidin-2-yl]amino]-2-methyl-5-propan-2-yloxyphenyl]piperidin-1-yl]acetic acid；2-[4-[4-[[5-chloro-4-(2-propan-2-ylsulfonylanilino)pyrimidin-2-yl]amino]-2-methyl-5-propan-2-yloxyphenyl]piperidin-1-yl]acetic acid
• 化学式: C₃₀H₃₈ClN₅O₅S
• 分子量: 616.181
• InChiKey: UWQCPRVJOPGITM-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.2
• 重原子数：
  42
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.43
• 拓扑面积：
  142
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  10

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-(4-(4-((5-chloro-4-((2-(isopropylsulfonyl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-5-isopropoxy-2-methylphenyl)piperidin-1-yl)acetic acid 在 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 27.0h， 生成 2-(4-(4-((5-chloro-4-((2-(isopropylsulfonyl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-5-isopropoxy-2-methylphenyl)piperidin-1-yl)-N-(2-((2-((2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)amino)ethyl)amino)-2-oxoethyl)amino)-2-oxoethyl)acetamide
  参考文献：
  名称：

  10.1021/acs.jmedchem.3c02340

  摘要：

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.3c02340
• 作为产物：
  描述：

  色瑞替尼 在 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 2.5h， 生成 2-(4-(4-((5-chloro-4-((2-(isopropylsulfonyl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-5-isopropoxy-2-methylphenyl)piperidin-1-yl)acetic acid
  参考文献：
  名称：

  发现降冰片烯作为一种新型疏水标签应用于蛋白质降解

  摘要：

  开发了一种新型的基于降冰片烯的疏水标签，扩大了靶向蛋白质降解技术的临床潜力。通过连接 ALK 配体和降冰片烯获得的降解剂Hyt-9在体外和体内表现出有效的抗增殖和降解活性。此外，当在降解剂Hyt-13中标记 EZH2 抑制剂他泽美司他时，降冰片烯可用于降解 EZH2 。

  DOI：

  10.1002/anie.202217246

文献信息

• Proteolysis Targeting Chimeras (PROTACs) of Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK)
  作者：Chengwei Zhang、Xiao-Ran Han、Xiaobao Yang、Biao Jiang、Jing Liu、Yue Xiong、Jian Jin

  DOI：10.1016/j.ejmech.2018.03.071

  日期：2018.5

  Anaplastic lymphoma kinase (ALK) activation has been associated with many types of human cancer. Significant efforts have been devoted to the development of ALK inhibitors to antagonize the kinase activity of ALK. Four ALK inhibitors have been approved by the FDA to date for treating patients with ALK-positive non-small cell lung cancers (NSCLC). However, drug resistance has been observed in the majority

  间变性淋巴瘤激酶（ALK）活化与许多类型的人类癌症有关。已经致力于开发ALK抑制剂以拮抗ALK的激酶活性。迄今为止，FDA已经批准了四种ALK抑制剂用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。但是，在使用这些抑制剂治疗的大多数患者中都观察到了耐药性。需要新的治疗策略（例如，具有新颖作用机制的化合物）来克服耐药性问题。新兴的PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体）技术已成功应用于多种蛋白质靶的选择性降解，但不适用于ALK。由于ALK蛋白水平对于哺乳动物的生存能力并不重要，ALK PROTAC可能导致毒性最小的新疗法。在这里，我们报告新型ALTA的PROTAC（降解剂）的设计，合成和生物学评估。MS4077（5）和MS4078（6）在SU-DHL-1淋巴瘤和NCI-H2228肺癌细胞中以浓度和时间依赖性方式有效降低了致癌活性ALK融合蛋白的细胞水平。由化合物5和6诱导的ALK蛋白降解是脑和蛋
• 靶向ALK的PROTAC及其应用
  申请人：四川大学

  公开号：CN110684015A

  公开（公告）日：2020-01-14

  本发明涉及靶向ALK的PROTAC及其应用，属于抗肿瘤药物技术领域。本发明解决的技术问题是提供一种靶向ALK的PROTAC分子。该PROTAC分子，其结构式如式Ⅰ所示。本发明选用CRBN的配体泊马度胺及其衍生物为E3连接酶配体，通过不同种类、不同链长的linker将ALK抑制剂LDK378与E3连接酶偶联，成功制备得到了靶向ALK的PROTAC分子，能有效靶向于目标蛋白，并降低细胞中ALK的含量，同时具有较好的体内体外抗肿瘤活性，对正常细胞毒性较低，符合高效低毒的特征。
• ALK共价抑制剂及其用途
  申请人：四川大学

  公开号：CN110551102B

  公开（公告）日：2021-01-12

  本发明涉及ALK共价抑制剂及其用途，属于靶向药物技术领域。本发明解决的技术问题是提供一种可作为ALK共价抑制剂的化合物。本发明以结合口袋外周的半胱氨酸为共价位点，设计和合成了一系列的分子，其结构式如式Ⅰ所示。本发明的化合物分子，可以靶向于ALK活性口袋外的半胱氨酸残基，通过一个linker将化合物分子通过共价偶联连接在活性口袋周围的半胱氨酸Cys1259，化合物分子选择性强，结合能力更高，生物活性更好，可以减少服用药物的频次，从而增加患者服药依从性。
• [EN] COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING ALK-MEDIATED CANCER<br/>[FR] COMPOSITIONS ET MÉTHODES DE TRAITEMENT DE CANCER À MÉDIATION PAR ALK
  申请人：ICAHN SCHOOL MED MOUNT SINAI

  公开号：WO2019113071A1

  公开（公告）日：2019-06-13

  Heterobifunctional small molecules including anaplastic lymphoma kinase (ALK) ligand conjugated to a degradation/disruption tag through a linker, which selectively degrade/disrupt ALK, ALK fusion proteins, and/or ALK mutant proteins, and compositions and methods of using such degraders/disruptors to treat ALK-mediated cancer are provided.

  本发明提供了异双功能小分子，包括通过连接剂连接的间变性淋巴瘤激酶（ALK）配体和降解/破坏标签，其选择性降解/破坏ALK、ALK融合蛋白和/或ALK突变蛋白，以及使用这种降解剂/破坏剂的组合物和方法来治疗ALK介导的癌症。
• [EN] PHOTO INDUCED CONTROL OF PROTEIN DESTRUCTION<br/>[FR] CONTRÔLE PHOTO-INDUIT DE DESTRUCTION DE PROTÉINES
  申请人：BETH ISRAEL DEACONESS MEDICAL CT INC

  公开号：WO2021016521A1

  公开（公告）日：2021-01-28

  By hijacking endogenous E3 ligase to degrade protein targets via the ubiquitin-proteasome system, PROTACs (PRoteolysis TArgeting Chimeras) provide a new strategy to inhibit protein targets that were previously regarded as undruggable. The compounds described herein comprise a photolabile group on PROTACs, enabling the degradation of protein targets in a spatiotemporally controlled manner. By adding a photolabile caging group on ubiquitin recruiting moieties, light-inducible protein degradation was acheived. These opto-PROTACs display no activity in the dark, while restricted degradation can be induced at a specific time and rate by UVA-irradiation. Accordingly, these compounds provide light-controlled PROTACs and methods of using such compounds.

  通过劫持内源性E3连接酶，通过泛素-蛋白酶体系统降解蛋白靶标，PROTACs（蛋白质降解靶向嵌合物）提供了一种新的策略，以抑制先前被认为无法治疗的蛋白靶标。本文所述的化合物包括在PROTACs上的光敏基团，以使蛋白靶标以时空控制的方式降解。通过在泛素招募基团上添加光敏囚禁基团，实现了光诱导的蛋白质降解。这些光控PROTACs在暗处没有活性，而可以通过紫外线照射在特定时间和速率下诱导限制性降解。因此，这些化合物提供了光控制的PROTACs和使用这些化合物的方法。