N-(1-benzylpiperidin-4-yl)-2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-amine

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 英文名称: N-(1-benzylpiperidin-4-yl)-2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-amine
• 英文别名: 4-Quinazolinamine, 2-chloro-6,7-dimethoxy-N-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-
• 化学式: C₂₂H₂₅ClN₄O₂
• 分子量: 412.919
• InChiKey: GRIJBVLEXKWQDT-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.8
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.36
• 拓扑面积：
  59.5
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-(1-benzylpiperidin-4-yl)-2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-amine 在 羟胺 、 sodium methylate 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 异丙醇 为溶剂， 生成 (E)-3-(4-((4-(4-((1-benzylpiperidin-4-yl)amino)-6,7-dimethoxyquinazolin-2-yl)piperazin-1-yl)methyl)phenyl)-N-hydroxyacrylamide
  参考文献：
  名称：

  基于喹唑啉的异羟肟酸衍生物作为潜在抗癌剂的组蛋白甲基化和去乙酰化双重抑制剂

  摘要：

  癌症是一种常见的恶性疾病，具有复杂的信号网络，单一的经典靶向药物难以控制癌症治疗。最近，双靶点或多靶点药物已成为癌症治疗的有希望的选择。尽管已经验证了许多靶向 HDAC 的多功能化合物，但据我们所知，还没有同时靶向 GLP 和 HDAC 的分子。在目前的工作中，我们设计并合成了一系列基于喹唑啉的异羟肟酸衍生物作为 GLP 和 HDAC 双重抑制剂。这些杂合化合物显示出对 GLP 和 HDAC1/6 的有效酶抑制活性，其 IC 50值在纳摩尔范围内小于 190 nM。此外，除D3外，我们的大多数化合物都表现出显着的广谱细胞毒活性和D8针对所有测试的癌细胞，IC 50值小于 50 μM。在这些癌细胞中， D1、D6和D7显示出比D2、D4和D5更强的细胞毒活性。特别是，化合物D7对GLP和HDAC1/6均表现出强效抑制活性，IC 50值为1.3、89、13 nM。此外，D7对所有测试的癌细胞表

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2021.116524
• 作为产物：
  描述：

  1-苄基-4-哌啶酮肟 在 丙醇 、 sodium 、 potassium carbonate 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 14.5h， 生成 N-(1-benzylpiperidin-4-yl)-2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-amine
  参考文献：
  名称：

  N-甲基转移酶 G9a 抑制剂 BIX-01294 合成的温和方案

  摘要：

  通过逆合成分析和会聚合成设计了 BIX-01294 的合成路线。以2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸和尿素为起始原料，分四步合成BIX-01294：环化、氯化和两步氨解。与之前描述的 BIX-01294 方法相比，我们的最后一步条件不需要微波辐射，利用廉价和简单的甲磺酸作为催化剂在温和条件下促进目标 BIX-01294 的合成（Pr n OH，回流, 5 h) 产率为 75.5%。四步 BIX-01294 的总收率为 26.4%。

  DOI：

  10.1007/s11172-022-3678-9

文献信息

• Discovery of a potent histone deacetylase (HDAC) 3/6 selective dual inhibitor
  作者：Uttara Soumyanarayanan、Pondy Murugappan Ramanujulu、Nurulhuda Mustafa、Shozeb Haider、Adina Huey Fang Nee、Jie Xin Tong、Kevin S.W. Tan、Wee Joo Chng、Brian W. Dymock

  DOI：10.1016/j.ejmech.2019.111755

  日期：2019.12

  Herein, we report the discovery of a dual histone deacetylase inhibitor displaying a unique HDAC3/6 selectivity profile. An initial strategy to merge two epigenetic pharmacophores resulted in the discovery of potent HDAC6 inhibitors with selectivity over HDAC1. Screening in an HDAC panel revealed additional low nanomolar inhibition only against HDAC3. Low micromolar antiproliferative activities against

  在本文中，我们报告发现了一种双组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，该抑制剂显示出独特的HDAC3 / 6选择性特征。合并两个表观遗传药效团的初始策略导致发现了对HDAC1具有选择性的强效HDAC6抑制剂。在HDAC面板中进行的筛选显示，仅对HDAC3具有较低的纳摩尔抑制作用。对一种优选分子24c的药效学研究支持了对两种乳腺癌和四种血液学癌细胞系的低微摩尔抗增殖活性，证实了细胞中HDAC的抑制作用。凋亡被确定为主要的细胞死亡途径之一。针对HDAC1、2、3和6的24c建模研究进一步提供了与化合物效价相关的特定残基定向的见解，从而解释了所观察到的HDAC3 / 6选择性。该化合物的一部分也表现出良好的抗疟活性，特别是对恶性疟原虫的耐氯喹菌株K1。体外研究表明，良好的DMPK谱值得进一步研究这些化合物的治疗潜力。
• [EN] QUINAZOLINE COMPOUNDS AND THEIR USE IN THERAPY<br/>[FR] COMPOSÉS DE QUINAZOLINE ET LEUR UTILISATION THÉRAPEUTIQUE
  申请人：IMP INNOVATIONS LTD

  公开号：WO2013140148A1

  公开（公告）日：2013-09-26

  This invention relates to quinazoline compounds of Formula (I) which are inhibitors of the histone lysine methyltransferase (HKMTase) EZH2, and to uses of such compounds as medicaments, in particular in the treatment of a disease or disorder in which inhibition of EZH2 provides a therapeutic or prophylactic effect.

  本发明涉及式（I）的喹唑啉化合物，其为组蛋白赖氨酸甲基转移酶（HKMTase）EZH2的抑制剂，并且涉及使用这些化合物作为药物，特别是在治疗某种疾病或紊乱中，EZH2的抑制提供治疗或预防效果。
• Histone lysine methyltransferase structure activity relationships that allow for segregation of G9a inhibition and anti-Plasmodium activity
  作者：Sandeep Sundriyal、Patty B. Chen、Alexandra S. Lubin、Gregor A. Lueg、Fengling Li、Andrew J. P. White、Nicholas A. Malmquist、Masoud Vedadi、Artur Scherf、Matthew J. Fuchter

  DOI：10.1039/c7md00052a

  日期：——

  We identify key SAR features which demonstrate that high parasite vs. G9a selectivity can be achieved for the quinazoline inhibitor chemotype.

  我们确定了关键的 SAR 特征，表明对于喹唑啉抑制剂化学类型，可以实现高寄生虫与 G9a 的选择性。
• Novel non-covalent LSD1 inhibitors endowed with anticancer effects in leukemia and solid tumor cellular models
  作者：Martina Menna、Francesco Fiorentino、Biagina Marrocco、Alessia Lucidi、Stefano Tomassi、Domenica Cilli、Mauro Romanenghi、Matteo Cassandri、Silvia Pomella、Michele Pezzella、Donatella Del Bufalo、Mohammad Salik Zeya Ansari、Nevena Tomašević、Milan Mladenović、Monica Viviano、Gianluca Sbardella、Rossella Rota、Daniela Trisciuoglio、Saverio Minucci、Andrea Mattevi、Dante Rotili、Antonello Mai

  DOI：10.1016/j.ejmech.2022.114410

  日期：2022.7

  LSD1 is a histone lysine demethylase proposed as therapeutic target in cancer. Chemical modifications applied at C2, C4 and/or C7 positions of the quinazoline core of the previously reported dual LSD1/G9a inhibitor 1 led to a series of non-covalent, highly active, and selective LSD1 inhibitors (2–4 and 6–30) and to the dual LSD1/G9a inhibitor 5 that was more potent than 1 against LSD1. In THP-1 and

  LSD1 是一种组蛋白赖氨酸去甲基化酶，被提议作为癌症的治疗靶点。在先前报道的双 LSD1/G9a 抑制剂1的喹唑啉核心的 C2、C4 和/或 C7 位置应用化学修饰导致一系列非共价、高活性和选择性LSD1抑制剂（2-4和6-30 ) 以及对 LSD1比1更有效的双重 LSD1/G9a 抑制剂5。在 THP-1 和MV4-11白血病细胞中，最有效的化合物（7、8和29) 在非癌 AHH-1 细胞中显示出亚微摩尔水平的抗增殖作用，在 1 μM 时没有显着毒性。在 MV4-11 细胞中，新衍生物增加了 LSD1 组蛋白标记 H3K4me2 的水平，并诱导了被 LSD1 沉默的CD86基因的重新表达，从而证实了 LSD1 在细胞水平上的抑制作用。在乳腺 MDA-MB-231 以及横纹肌肉瘤 RD 和 RH30 细胞中，作为实体瘤的例子，相同的化合物在相同的 IC 50范围内表现出细胞生长停滞，突出了
• Quinazoline Compounds And Their Use In Therapy
  申请人：Imperial Innovations Limited

  公开号：US20150057263A1

  公开（公告）日：2015-02-26

  This invention relates to quinazoline compounds of Formula (I) which are inhibitors of the histone lysine methyltransferase (HKMTase) EZH2, and to uses of such compounds as medicaments, in particular in the treatment of a disease or disorder in which inhibition of EZH2 provides a therapeutic or prophylactic effect.

  本发明涉及公式（I）的喹嗪化合物，其是组蛋白赖氨酸甲基转移酶（HKMTase）EZH2的抑制剂，并且涉及将这些化合物用作药物的用途，特别是用于治疗抑制EZH2具有治疗或预防效果的疾病或障碍。