(S)-3-(2-chlorophenyl)-7-((3-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)amino)-1-(1-propionylpyrrolidin-3-yl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-one

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 英文名称: (S)-3-(2-chlorophenyl)-7-((3-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)amino)-1-(1-propionylpyrrolidin-3-yl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-one
• 英文别名: 3-(2-chlorophenyl)-7-[3-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]-1-[(3S)-1-propanoylpyrrolidin-3-yl]-4H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one
• 化学式: C₃₁H₃₇ClN₈O₂
• 分子量: 589.14
• InChiKey: LZEVYDMMVXULHO-DEOSSOPVSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4
• 重原子数：
  42
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.42
• 拓扑面积：
  88.2
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2-甲硫基-5-嘧啶羧酸乙酯 在 manganese(IV) oxide 、 sodium tetrahydroborate 、 lithium aluminium tetrahydride 、 potassium carbonate 、 溶剂黄146 、 N,N-二异丙基乙胺 、 间氯过氧苯甲酸 、 三氟乙酸 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 、 仲丁醇 为溶剂， 反应 31.67h， 生成 (S)-3-(2-chlorophenyl)-7-((3-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)amino)-1-(1-propionylpyrrolidin-3-yl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-one
  参考文献：
  名称：

  作为新的集落刺激因子1受体（CSF1R）激酶抑制剂的2-Oxo-3,4-dihydropyrimido [4,5- d ]嘧啶的设计，合成及构效关系研究

  摘要：

  集落刺激因子1受体激酶（CSF1R）是抗癌药物发现的一种经过充分验证的分子靶标。在这里，我们报告2-氧代-3,4-二氢嘧啶[4,5- d ]嘧啶类药物作为新型口服生物利用的CSF1R抑制剂的设计，合成和构效关系研究。最有前途的化合物之一3bw可以有效抑制CSF1R激酶，IC 50值为3.0 nM，而对结构相关的表皮生长因子受体（EGFR）和其他激酶的抑制作用较小。3bw的激酶抑制通过RAW264.7巨噬细胞中的蛋白质印迹分析进一步证实了这一点。该分子还有效阻断巨噬细胞浸润，消除巨噬细胞的致瘤作用，并表现出合理的药代动力学特征。化合物3bw可以用作未来抗癌药物发现的新的有价值的先导化合物。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.7b01612

文献信息

• 嘧啶并嘧啶酮类化合物及其应用
  申请人：暨南大学

  公开号：CN109836427B

  公开（公告）日：2022-04-15

  本发明涉及一种式(Ⅰ)所示结构的嘧啶并嘧啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子及其应用。本发明的嘧啶并嘧啶酮类化合物或其药学上可接受的盐、前药分子、药用组合物可以有效抑制CSF1R等蛋白激酶的作用，并可抑制多种肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭，可用于制备抗肿瘤药物，可用于制备治疗人类及其它哺乳动物的肿瘤等过度增殖性疾病的药物中。
• 2-Oxo-3,4-dihydropyrimido[4,5-d] pyrimidines as new reversible inhibitors of EGFR C797S (Cys797 to Ser797) mutant
  作者：Xianglong Hu、Qiuju Xun、Tao Zhang、Su-Jie Zhu、Qian Li、Linjiang Tong、Mengzhen Lai、Tao Huang、Cai-Hong Yun、Hua Xie、Ke Ding、Xiaoyun Lu

  DOI：10.1016/j.cclet.2019.09.044

  日期：2020.5

  Extensive structure-activity relationships (SARs) study of JND3229 was conducted to yield a series of new reversible 2-oxo-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine privileged scaffold as EGFR(C797S )inhibitors. One of the most potent compound 6i potently suppressed EGFR(L858R/T790M/C797S) kinase with an IC50 value of 3.1 nmol/L, and inhibited the proliferation of BaF3 cells harboring EGFR-(L858R/T790M/C797S) and EGER(19D/T790M/C797S) mutants with IC50 values of 290 nmol/L and 316 nmol/L, respectively. Further, 6i dose-dependently induced suppression of the phosphorylation of EGFR-(L858R/T790M/C797S) and EGER(19D/T790M/C797S) in BaF3 cells. Compound 6i may serve as a promising lead compound for further drug discovery overcoming the acquired resistance of non-small cell lung cancer (NSCLC) patients. (C) 2019 Chinese Chemical Society and Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences. Published by Elsevier B.V. All rights reserved.
• Design, Synthesis, and Structure–Activity Relationship Study of 2-Oxo-3,4-dihydropyrimido[4,5-<i>d</i>]pyrimidines as New Colony Stimulating Factor 1 Receptor (CSF1R) Kinase Inhibitors
  作者：Qiuju Xun、Zhang Zhang、Jinfeng Luo、Linjiang Tong、Minhao Huang、Zhen Wang、Jian Zou、Yingqiang Liu、Yong Xu、Hua Xie、Zheng-Chao Tu、Xiaoyun Lu、Ke Ding

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b01612

  日期：2018.3.22

  Colony stimulating factor 1 receptor kinase (CSF1R) is a well validated molecular target for anticancer drug discovery. Herein, we report the design, synthesis, and structure–activity relationship study of 2-oxo-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidines as new orally bioavailable CSF1R inhibitors. One of the most promising compounds, 3bw, potently inhibits CSF1R kinase with an IC50 value of 3.0 nM, while

  集落刺激因子1受体激酶（CSF1R）是抗癌药物发现的一种经过充分验证的分子靶标。在这里，我们报告2-氧代-3,4-二氢嘧啶[4,5- d ]嘧啶类药物作为新型口服生物利用的CSF1R抑制剂的设计，合成和构效关系研究。最有前途的化合物之一3bw可以有效抑制CSF1R激酶，IC 50值为3.0 nM，而对结构相关的表皮生长因子受体（EGFR）和其他激酶的抑制作用较小。3bw的激酶抑制通过RAW264.7巨噬细胞中的蛋白质印迹分析进一步证实了这一点。该分子还有效阻断巨噬细胞浸润，消除巨噬细胞的致瘤作用，并表现出合理的药代动力学特征。化合物3bw可以用作未来抗癌药物发现的新的有价值的先导化合物。