6-(piperazin-1-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine hydrochloride

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 英文名称: 6-(piperazin-1-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine hydrochloride
• 英文别名: 6-Piperazin-1-yl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine;hydrochloride；6-piperazin-1-yl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine;hydrochloride
• 化学式: C₉H₁₂N₆*ClH
• 分子量: 240.695
• InChiKey: JYJUFFDZZQRODM-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.04
• 重原子数：
  16.0
• 可旋转键数：
  1.0
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.44
• 拓扑面积：
  58.35
• 氢给体数：
  1.0
• 氢受体数：
  6.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  6-(piperazin-1-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine hydrochloride 在 sodium hydride 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 0.25h， 生成 N-(3,4-dichlorophenyl)-N-methyl-4-{[1,2,4]triazolo[4,3-b]-pyridazin-6-yl}piperazine-1-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  三唑并哒嗪 MMV665917 的尿素接头的优化产生了一种新的抗隐孢子虫铅，具有提高的效力和预测的 hERG 安全裕度

  摘要：

  隐孢子虫病是由隐孢子虫寄生虫感染小肠引起的，导致严重的腹泻、脱水、吸收不良和潜在的死亡。唯一获得 FDA 批准的治疗方法对幼儿仅部分有效，对免疫功能低下的患者无效。Triazolopyridazine MMV665917 是先前报道的一种体内抗隐孢子虫筛选但对 hERG 离子通道有适度的抑制作用，这可能预示着心脏毒性。在这里，我们描述了我们对这一新型先导系列的构效关系的初步发展，特别关注哌嗪-尿素接头的优化。我们发现哌嗪-乙酰胺是一种优异的接头，可导致 SLU-2633 的鉴定，其 EC 50为 0.17 μM，与 hERG 相比具有改进的预计余量，在小肠中的药代动力学暴露时间延长，并且在体内具有最小的全身口服功效暴露。SLU-2633 代表了在确定一种新的有效和安全的隐孢子虫病治疗方法方面取得的重大进展。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.1c01136
• 作为产物：
  描述：

  tert-butyl 4-([1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)piperazine-1-carboxylate 在 盐酸 作用下， 以 1,4-二氧六环 为溶剂， 反应 2.0h， 以1.76 g的产率得到6-(piperazin-1-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  三唑并哒嗪 MMV665917 的尿素接头的优化产生了一种新的抗隐孢子虫铅，具有提高的效力和预测的 hERG 安全裕度

  摘要：

  隐孢子虫病是由隐孢子虫寄生虫感染小肠引起的，导致严重的腹泻、脱水、吸收不良和潜在的死亡。唯一获得 FDA 批准的治疗方法对幼儿仅部分有效，对免疫功能低下的患者无效。Triazolopyridazine MMV665917 是先前报道的一种体内抗隐孢子虫筛选但对 hERG 离子通道有适度的抑制作用，这可能预示着心脏毒性。在这里，我们描述了我们对这一新型先导系列的构效关系的初步发展，特别关注哌嗪-尿素接头的优化。我们发现哌嗪-乙酰胺是一种优异的接头，可导致 SLU-2633 的鉴定，其 EC 50为 0.17 μM，与 hERG 相比具有改进的预计余量，在小肠中的药代动力学暴露时间延长，并且在体内具有最小的全身口服功效暴露。SLU-2633 代表了在确定一种新的有效和安全的隐孢子虫病治疗方法方面取得的重大进展。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.1c01136

文献信息

• [EN] ARYLACETAMIDE ANALOGS OF PIPERAZINE-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-B]PYRIDAZINES<br/>[FR] ANALOGUES D'ARYLACÉTAMIDE DE PIPÉRAZINE-[1,2,4]TRIAZOLO [4,3-B]PYRIDAZINES
  申请人：UNIV OF VERMONT AND STATE AGRICULTURAL COLLEGE

  公开号：WO2021252505A1

  公开（公告）日：2021-12-16

  Provided are compounds with the following structure: Formula (I), and methods of making and using same. The methods of using the compounds may be methods for treating or prophylaxis of a cryptosporidium infection.

  提供以下结构的化合物：公式（I），以及制备和使用这些化合物的方法。使用这些化合物的方法可能是治疗或预防隐孢子虫感染的方法。
• Structure-Activity relationships of replacements for the triazolopyridazine of Anti-Cryptosporidium lead SLU-2633
  作者：Edmund Oboh、José E. Teixeira、Tanner J. Schubert、Adriana S. Maribona、Brylon N. Denman、Radhika Patel、Christopher D. Huston、Marvin J. Meyers

  DOI：10.1016/j.bmc.2023.117295

  日期：2023.5

  competitive binding assay. While most other heterocycles were significantly less potent than the lead, some analogs such as azabenzothiazole 31b, have promising potency in the low micromolar range, similar to the drug nitazoxanide, and represent potential new leads for optimization. Overall, this work highlights the important role of the terminal heterocyclic head group and represents a significant extension

  隐孢子虫病是一种腹泻病，对儿童和免疫功能低下的人尤其有害。感染由寄生虫隐孢子虫引起，严重时会导致脱水、营养不良甚至死亡。硝唑尼特是 FDA 唯一批准的药物，但对儿童的疗效有限，对免疫功能低下的患者无效。为了解决这一未满足的医疗需求，我们之前鉴定出三唑并哒嗪 SLU-2633 对小隐孢子虫有效，EC 50为 0.17 µM。在本研究中，我们通过探索不同的杂芳基，开发了用于取代三唑并哒嗪头基的构效关系（SAR），目的是在保持效力的同时降低对 hERG 通道的亲和力。合成了 64 种 SLU-2633 的新类似物，并分析了其相对小隐孢子虫的效力。最有效的化合物 7,8-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3 -b ]哒嗪17a的Cp EC 50为 1.2 µM，比 SLU-2633 低 7 倍但亲脂效率 (LipE) 得分有所提高。发现17a在 hERG 膜片钳测定中相对于 10 µM 的 SLU-2633
• Structure–Activity Relationship Studies of the Aryl Acetamide Triazolopyridazines against <i>Cryptosporidium</i> Reveals Remarkable Role of Fluorine
  作者：Tanner J. Schubert、Edmund Oboh、Hannah Peek、Emily Philo、José E. Teixeira、Erin E. Stebbins、Peter Miller、Jonathan Oliva、Francis M. Sverdrup、David W. Griggs、Christopher D. Huston、Marvin J. Meyers

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.3c00110

  日期：2023.6.22
• Optimization of the Urea Linker of Triazolopyridazine MMV665917 Results in a New Anticryptosporidial Lead with Improved Potency and Predicted hERG Safety Margin
  作者：Edmund Oboh、Tanner J. Schubert、Jose E. Teixeira、Erin E. Stebbins、Peter Miller、Emily Philo、Haresh Thakellapalli、Scott D. Campbell、David W. Griggs、Christopher D. Huston、Marvin J. Meyers

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.1c01136

  日期：2021.8.12

  resulting in identification of SLU-2633, which has an EC50 of 0.17 μM, an improved projected margin versus hERG, prolonged pharmacokinetic exposure in small intestine, and oral efficacy in vivo with minimal systemic exposure. SLU-2633 represents a significant advancement toward the identification of a new effective and safe treatment for cryptosporidiosis.

  隐孢子虫病是由隐孢子虫寄生虫感染小肠引起的，导致严重的腹泻、脱水、吸收不良和潜在的死亡。唯一获得 FDA 批准的治疗方法对幼儿仅部分有效，对免疫功能低下的患者无效。Triazolopyridazine MMV665917 是先前报道的一种体内抗隐孢子虫筛选但对 hERG 离子通道有适度的抑制作用，这可能预示着心脏毒性。在这里，我们描述了我们对这一新型先导系列的构效关系的初步发展，特别关注哌嗪-尿素接头的优化。我们发现哌嗪-乙酰胺是一种优异的接头，可导致 SLU-2633 的鉴定，其 EC 50为 0.17 μM，与 hERG 相比具有改进的预计余量，在小肠中的药代动力学暴露时间延长，并且在体内具有最小的全身口服功效暴露。SLU-2633 代表了在确定一种新的有效和安全的隐孢子虫病治疗方法方面取得的重大进展。