(4R)-4-((3R,5S,6R,7R,8S,9S,10S,13R,14S,17R)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl)-N-(methylsulfonyl)pentanamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 类固醇和类固醇衍生物
• 英文名称: (4R)-4-((3R,5S,6R,7R,8S,9S,10S,13R,14S,17R)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl)-N-(methylsulfonyl)pentanamide
• 英文别名: (4R)-4-[(3R,5S,6R,7R,8S,9S,10S,13R,14S,17R)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-N-methylsulfonylpentanamide
• 化学式: C₂₇H₄₇NO₅S
• 分子量: 497.74
• InChiKey: DWTBFGDGXXLYHW-ZHWSUUDBSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.96
• 拓扑面积：
  112
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  甲基磺酰胺 、 奥贝胆酸 在 4-二甲氨基吡啶 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 4.0h， 以54%的产率得到(4R)-4-((3R,5S,6R,7R,8S,9S,10S,13R,14S,17R)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl)-N-(methylsulfonyl)pentanamide
  参考文献：
  名称：

  一系列胆汁酸衍生物作为FXR激动剂治疗NASH的合成及生物学评价

  摘要：

  Farnesoid X受体（FXR）已成为发现用于治疗肝脏和代谢性疾病的药物的特别有吸引力的靶标。FXR激动剂奥贝胆酸（INT-747）已进入非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的III期临床试验，但观察到不良反应（例如瘙痒，LDL升高）。武田G蛋白偶联受体5（TGR5，GPBAR1）可能引起瘙痒，并且有机会开发出比TGR5具有更高选择性的FXR激动剂。在这封信中，报道并讨论了在INT-747的A环和侧链上进行不同修饰的新型胆汁酸。我们的结果表明INT-747的侧链在体外具有良好的FXR效力，可进行多种化学修饰。特别地，化合物18不仅显示出有希望的FXR效力和优异的药代动力学性质，而且在HFD + CCl 4模型中证明了优异的药理学功效。

  DOI：

  10.1021/acsmedchemlett.7b00318

文献信息

• [EN] BILE ACID ANALOGS AN FXR/TGR5 AGONISTS AND METHODS OF USE THEREOF<br/>[FR] ANALOGUES D'ACIDE BILIAIRE D'AGONISTES DE FXR/TGR5 ET LEURS PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：ENANTA PHARM INC

  公开号：WO2016073767A1

  公开（公告）日：2016-05-12

  The present invention relates to compounds of Formula (I), and pharmaceutically acceptable salts thereof, where Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rs and m are as defined herein, pharmaceutical compositions comprising these compounds and methods of use of these compounds for treating a TGR5 mediated disease or condition.

  本发明涉及式(I)的化合物及其药用盐，其中Ri、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Rs和m的定义如本文所述，包括这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物治疗TGR5介导的疾病或症状的方法。
• BILE ACID ANALOGS AS FXR/TGR5 AGONISTS AND METHODS OF USE THEREOF
  申请人：Enanta Pharmaceuticals, Inc.

  公开号：US20160130297A1

  公开（公告）日：2016-05-12

  The present invention relates to compounds of Formula (I), and pharmaceutically acceptable salts thereof, where R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and m are as defined herein, pharmaceutical compositions comprising these compounds and methods of use of these compounds for treating a TGR5 mediated disease or condition.
• Synthesis and Biological Evaluation of a Series of Bile Acid Derivatives as FXR Agonists for Treatment of NASH
  作者：Hualing Xiao、Peng Li、Xiaolin Li、Haiying He、Jianhua Wang、Fengxun Guo、Jiliang Zhang、Luxia Wei、Hongmei Zhang、Yueyuan Shi、Lijuan Hou、Liang Shen、Zhengxia Chen、Chunyan Du、Shouliang Fu、Pengtao Zhang、Fei Hao、Ping Wang、Deming Xu、Wei Liang、Xin Tian、Aiming Zhang、Xingdong Cheng、Ling Yang、Xiangjian Wang、Xiquan Zhang、Jian Li、Shuhui Chen

  DOI：10.1021/acsmedchemlett.7b00318

  日期：2017.12.14

  to develop FXR agonists with higher selectivity over TGR5. In this letter, novel bile acids bearing different modifications on ring A and side chain of INT-747 are reported and discussed. Our results indicated that the side chain of INT-747 is amenable to a variety of chemical modifications with good FXR potency in vitro. Especially, compound 18 not only showed promising FXR potency and excellent pharmacokinetic

  Farnesoid X受体（FXR）已成为发现用于治疗肝脏和代谢性疾病的药物的特别有吸引力的靶标。FXR激动剂奥贝胆酸（INT-747）已进入非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的III期临床试验，但观察到不良反应（例如瘙痒，LDL升高）。武田G蛋白偶联受体5（TGR5，GPBAR1）可能引起瘙痒，并且有机会开发出比TGR5具有更高选择性的FXR激动剂。在这封信中，报道并讨论了在INT-747的A环和侧链上进行不同修饰的新型胆汁酸。我们的结果表明INT-747的侧链在体外具有良好的FXR效力，可进行多种化学修饰。特别地，化合物18不仅显示出有希望的FXR效力和优异的药代动力学性质，而且在HFD + CCl 4模型中证明了优异的药理学功效。