6-(benzyl(methyl)amino)-1-cyclopentyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡唑并嘧啶类
• 英文名称: 6-(benzyl(methyl)amino)-1-cyclopentyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one
• 英文别名: 6-[benzyl(methyl)amino]-1-cyclopentyl-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one
• 化学式: C₁₈H₂₁N₅O
• 分子量: 323.398
• InChiKey: IXDGXVKPLBNLBD-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.39
• 拓扑面积：
  62.5
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  6-chloro-1-cyclopentyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one 、 N-甲基苄胺 在 三乙胺 作用下， 以 异丙醇 为溶剂， 以46%的产率得到6-(benzyl(methyl)amino)-1-cyclopentyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one
  参考文献：
  名称：

  Structural Asymmetry of Phosphodiesterase-9A and a Unique Pocket for Selective Binding of a Potent Enantiomeric Inhibitor

  摘要：

  磷酸二酯酶 9 (PDE9) 抑制剂已被研究作为治疗中枢神经系统疾病和糖尿病的潜在疗法。在此，我们报告通过基于晶体结构的合理设计发现了一类新的PDE9抑制剂。最好的化合物，(S)-6-((1-(4-氯苯基)乙基)氨基)-1-环戊基-1,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[3,4-天]嘧啶- 4-one [(S)-C33]，对 PDE9 的 IC50 值为 11 nM，外消旋 C33 在大鼠药代动力学模型中的生物利用度为 56.5%。 PDE9 与外消旋 C33、(R)-C33 和 (S)-C33 复合物的晶体结构揭示了 PDE9 二聚体中两个 M 环的微妙构象不对称性以及两个 C33 对映体的不同构象。该结构还鉴定出一个小的疏水口袋，它与 (S)-C33 的酪氨酰尾相互作用，但不与 (R)-C33 相互作用，因此可能可用于提高 PDE9 抑制剂的选择性。 M 环的不对称性和 C33 对映体的不同相互作用意味着在抑制剂设计中需要考虑整个 PDE9 二聚体。

  DOI：

  10.1124/mol.115.099747

文献信息

• N-SUBSTITUTED PYRAZOLO [3,4-D] PYRIMIDINE KETONE COMPOUND, AND PREPARATION PROCESS AND USE THEREOF
  申请人：SUN YAT-SEN UNIVERSITY

  公开号：US20150218168A1

  公开（公告）日：2015-08-06

  Disclosed are an N-substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidine ketone compound of formula (I), and a preparation process and use thereof as a phosphodiesterase IX (PDEIX) inhibitor: wherein R′ is selected from isopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, isobutyl, and o-chlorophenyl; when R″═CH 3 , R represents benzyl; and when R″═H, R is selected from 3-methylpyridine, 1-phenylethyl, 1-(4-chlorophenyl)ethyl, D- or L-configured CHCH 3 CONHR′″, D- or L-configured CH 2 CONHR′″, D- or L-configured CH 2 CH 2 CONHR′″; wherein R 1 is selected from hydrogen, chlorine, methoxy, methyl, trifluoromethyl, dimethoxy, methylenedioxy, and dichlorine, and R 2 is selected from hydrogen, methoxy, ethoxy, isopropoxy, methyl, dimethoxy, and 2-methyl-4-methoxy, and wherein R′″ is p-methoxyphenyl.

  本发明公开了一种式为(I)的N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮化合物，以及其作为磷酸二酯酶IX（PDEIX）抑制剂的制备方法和用途： 其中， 当R″ = CH3时，R代表苄基； 当R″ = H时，R选自3-甲基吡啶，1-苯乙基，1-(4-氯苯基)乙基，D-或L-构型的CHCH3CONHR′″，D-或L-构型的CH2CONHR′″，D-或L-构型的CH2CH2CONHR′″； 其中R′选自异丙基，环戊基，环己基，异丁基和o-氯苯基； 其中R1选自氢，氯，甲氧基，甲基，三氟甲基，二甲氧基，甲亚氧基和二氯，R2选自氢，甲氧基，乙氧基，异丙氧基，甲基，二甲氧基和2-甲基-4-甲氧基，其中R′″为对甲氧基苯基。
• US9617269B2
  申请人：——

  公开号：US9617269B2

  公开（公告）日：2017-04-11
• Structural Asymmetry of Phosphodiesterase-9A and a Unique Pocket for Selective Binding of a Potent Enantiomeric Inhibitor
  作者：Manna Huang、Yongxian Shao、Jianying Hou、Wenjun Cui、Beibei Liang、Yingchun Huang、Zhe Li、Yinuo Wu、Xinhai Zhu、Peiqing Liu、Yiqian Wan、Hengming Ke、Hai-Bin Luo

  DOI：10.1124/mol.115.099747

  日期：2015.11

  Phosphodiesterase-9 (PDE9) inhibitors have been studied as potential therapeutics for treatment of central nervous system diseases and diabetes. Here, we report the discovery of a new category of PDE9 inhibitors by rational design on the basis of the crystal structures. The best compound, (S)-6-((1-(4-chlorophenyl)ethyl)amino)-1-cyclopentyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-pyrazolo[3,4-day]pyrimidin-4-one [(S)-C33], has an IC50 value of 11 nM against PDE9 and the racemic C33 has bioavailability of 56.5% in the rat pharmacokinetic model. The crystal structures of PDE9 in the complex with racemic C33, (R)-C33, and (S)-C33 reveal subtle conformational asymmetry of two M-loops in the PDE9 dimer and different conformations of two C33 enantiomers. The structures also identified a small hydrophobic pocket that interacts with the tyrosyl tail of (S)-C33 but not with (R)-C33, and is thus possibly useful for improvement of selectivity of PDE9 inhibitors. The asymmetry of the M-loop and the different interactions of the C33 enantiomers imply the necessity to consider the whole PDE9 dimer in the design of inhibitors.

  磷酸二酯酶 9 (PDE9) 抑制剂已被研究作为治疗中枢神经系统疾病和糖尿病的潜在疗法。在此，我们报告通过基于晶体结构的合理设计发现了一类新的PDE9抑制剂。最好的化合物，(S)-6-((1-(4-氯苯基)乙基)氨基)-1-环戊基-1,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[3,4-天]嘧啶- 4-one [(S)-C33]，对 PDE9 的 IC50 值为 11 nM，外消旋 C33 在大鼠药代动力学模型中的生物利用度为 56.5%。 PDE9 与外消旋 C33、(R)-C33 和 (S)-C33 复合物的晶体结构揭示了 PDE9 二聚体中两个 M 环的微妙构象不对称性以及两个 C33 对映体的不同构象。该结构还鉴定出一个小的疏水口袋，它与 (S)-C33 的酪氨酰尾相互作用，但不与 (R)-C33 相互作用，因此可能可用于提高 PDE9 抑制剂的选择性。 M 环的不对称性和 C33 对映体的不同相互作用意味着在抑制剂设计中需要考虑整个 PDE9 二聚体。