2-(4-(3-methoxy-4-nitrophenyl)piperazin-1-yl)ethan-1-ol

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 英文名称: 2-(4-(3-methoxy-4-nitrophenyl)piperazin-1-yl)ethan-1-ol
• 英文别名: 2-(4-(3-Methoxy-4-nitrophenyl)piperazin-1-yl)ethanol；2-[4-(3-methoxy-4-nitrophenyl)piperazin-1-yl]ethanol
• 化学式: C₁₃H₁₉N₃O₄
• 分子量: 281.312
• InChiKey: DTWUAOIUBIYGMC-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.54
• 拓扑面积：
  81.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-(4-(3-methoxy-4-nitrophenyl)piperazin-1-yl)ethan-1-ol 在 iron(III) chloride hexahydrate 、 甲烷 、 对甲苯磺酸 、 一水合肼 作用下， 以 乙醇 、 异丙醇 为溶剂， 反应 12.0h， 生成 8-(5-chloro-2-((4-(4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl)-2-methoxyphenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one
  参考文献：
  名称：

  Design, synthesis and biological evaluation of 2-arylaminopyrimidine derivatives bearing 1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-one or piperidine-3-carboxamide moiety as novel Type-I1/2 ALK inhibitors

  摘要：

  Aiming to develop novel Type -I-1/2 inhibitors of ALK to overcome extensive resistance mutations, especially the L1196M mutation surrounding the ATP pocket, two series of 2-arylaminopyrimidine derivatives (11a-f and 22at) were designed based on scaffold hopping. The extensive structural elaboration discovered compound 22o which possessed excellent IC50 values of 0.06 and 0.23 mu M against ALK-positive Karpas299 and H2228 cell lines, respectively. Meanwhile, 22o displayed encouraging inhibitory potency in the ALK(WT) (2.5 nM) and ALK(L1196m )(6.5 nM) enzymatic assays. Furthermore, the AO/EB and Hoechst 33258 assays illustrated 22o could induce cell apoptosis in a dose-dependent manner. Eventually, the molecular docking of 22o with ALK clearly presented the vital interactions within the active site, which was in accordance with Type -I-1/2 inhibitor binding mode.

  DOI：

  10.1016/j.bioorg.2019.103456
• 作为产物：
  描述：

  N-羟乙基哌嗪 、 5-氟-2-硝基苯甲醚 在 potassium carbonate 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 生成 2-(4-(3-methoxy-4-nitrophenyl)piperazin-1-yl)ethan-1-ol
  参考文献：
  名称：

  Brigatinib（AP26113）的发现，它是间变性淋巴瘤激酶中一种含磷氧化物的强效口服活性抑制剂

  摘要：

  在棘皮动物微管相关蛋白样4（EML4）-间变性淋巴瘤激酶阳性（ALK +）非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中，ALK激酶结构域内的继发突变已成为对二者的主要耐药机制第一代和第二代ALK抑制剂。该报告描述了一系列基于2,4-二芳基氨基嘧啶的有效和选择性ALK抑制剂的设计和合成，这些抑制剂最终可鉴定出临床研究候选药物brigatinib。Brigatinib的独特结构特征是氧化膦，这是一种被忽视但新颖的氢键受体，除了具有良好的ADME性能外，还可以提高效价和选择性。Brigatinib展示了低纳摩尔IC 50在基于酶的生化和基于细胞的活力测定中均针对天然ALK和所有经过测试的临床相关ALK突变体，并在小鼠的多种ALK +异种移植物中证明了功效，包括Karpas-299（间变性大细胞淋巴瘤[ALCL]）和H3122（ NSCLC）。Brigatinib代表了迄今为止临床上最先进的含氧化膦药物候选

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.6b00306

文献信息

• Design, synthesis and biological evaluation of novel pteridinone derivatives as potent dual inhibitors of PLK1 and BRD4
  作者：Yinliang Qi、Le Xu、Zhiwei Li、Ping Gong、Tao Hu、Bixi Yin、Mingze Qin、Yajing Liu、Yanfang Zhao、Yunlei Hou

  DOI：10.1039/d0nj03477k

  日期：——

  To develop novel simultaneous inhibition of PLK1 and BRD4 bromodomain by a single molecule, three series of novel pteridinone derivatives were designed, synthesized and evaluated for their biological activity. Most compounds exhibited moderate to excellent cytotoxic activity against A549, HCT116, PC-3 and MCF-7 cell lines. The most promising compound III4 showed high antiproliferative effects on four

  为了开发单个分子对PLK1和BRD4溴结构域的新型同时抑制作用，设计，合成和评估了三个系列的新型蝶啶酮衍生物的生物活性。大多数化合物对A549，HCT116，PC-3和MCF-7细胞系表现出中度至优异的细胞毒活性。最有前途的化合物III 4对四种细胞株具有较高的抗增殖作用，IC 50值分别为1.27μM，1.36μM，3.85μM和4.06μM。酶法鉴定为III 4作为有效的PLK1和BRD4双重抑制剂，抑制百分率分别为96.6和59.1。此外，为了阐明目标化合物的抗癌机理，进行了生物活性的探索。结果显示，化合物III 4明显抑制HCT-116细胞系的增殖，诱导线粒体膜电位大大降低，导致癌细胞凋亡，抑制肿瘤细胞迁移，并阻滞HCT116细胞的S期。
• NOVEL COMPOUNDS 515
  申请人：Ducray Richard

  公开号：US20100105655A1

  公开（公告）日：2010-04-29

  There is provided novel pyrimidine derivatives of formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy.

  提供了化学式（I）的新型嘧啶衍生物或其药用盐，以及它们的制备方法、含有它们的药物组合物以及它们在治疗中的应用。
• Discovery of a Pyrimidothiazolodiazepinone as a Potent and Selective Focal Adhesion Kinase (FAK) Inhibitor
  作者：Brian J. Groendyke、Behnam Nabet、Mikaela L. Mohardt、Haisheng Zhang、Ke Peng、Eriko Koide、Calvin R. Coffey、Jianwei Che、David A. Scott、Adam J. Bass、Nathanael S. Gray

  DOI：10.1021/acsmedchemlett.0c00338

  日期：2021.1.14

  Focal adhesion kinase (FAK) is a tyrosine kinase with prominent roles in protein scaffolding, migration, angiogenesis, and anchorage-independent cell survival and is an attractive target for the development of cancer therapeutics. However, current FAK inhibitors display dual kinase inhibition and/or significant activity on several kinases. Although multitargeted activity is at times therapeutically

  粘着斑激酶 (FAK) 是一种酪氨酸激酶，在蛋白质支架、迁移、血管生成和不依赖锚定的细胞存活中具有重要作用，是开发癌症治疗药物的有吸引力的靶点。然而，目前的 FAK 抑制剂显示出双重激酶抑制和/或对几种激酶的显着活性。尽管多靶点活性有时在治疗上是有利的，但这种行为也可能导致毒性和混淆化学生物学研究。我们报告了一系列基于三环嘧啶并噻唑二氮杂酮核心的新型小分子，其对 FAK 显示出高效和选择性。构效关系 (SAR) 研究探索了对噻唑、二氮杂酮和苯胺“尾”的修饰，确定了先导化合物 BJG-03-025。50 = 20 nM)、出色的激酶组选择性、在 3D 培养乳腺癌和胃癌模型中的活性以及在小鼠中的良好药代动力学特性。BJG-03-025 是一种有价值的化学探针，用于评估 FAK 依赖性生物学。
• Discovery of Brigatinib (AP26113), a Phosphine Oxide-Containing, Potent, Orally Active Inhibitor of Anaplastic Lymphoma Kinase
  作者：Wei-Sheng Huang、Shuangying Liu、Dong Zou、Mathew Thomas、Yihan Wang、Tianjun Zhou、Jan Romero、Anna Kohlmann、Feng Li、Jiwei Qi、Lisi Cai、Timothy A. Dwight、Yongjin Xu、Rongsong Xu、Rory Dodd、Angela Toms、Lois Parillon、Xiaohui Lu、Rana Anjum、Sen Zhang、Frank Wang、Jeffrey Keats、Scott D. Wardwell、Yaoyu Ning、Qihong Xu、Lauren E. Moran、Qurish K. Mohemmad、Hyun Gyung Jang、Tim Clackson、Narayana I. Narasimhan、Victor M. Rivera、Xiaotian Zhu、David Dalgarno、William C. Shakespeare

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.6b00306

  日期：2016.5.26

  hydrogen-bond acceptor that drives potency and selectivity in addition to favorable ADME properties. Brigatinib displayed low nanomolar IC50s against native ALK and all tested clinically relevant ALK mutants in both enzyme-based biochemical and cell-based viability assays and demonstrated efficacy in multiple ALK+ xenografts in mice, including Karpas-299 (anaplastic large-cell lymphomas [ALCL]) and H3122 (NSCLC)

  在棘皮动物微管相关蛋白样4（EML4）-间变性淋巴瘤激酶阳性（ALK +）非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中，ALK激酶结构域内的继发突变已成为对二者的主要耐药机制第一代和第二代ALK抑制剂。该报告描述了一系列基于2,4-二芳基氨基嘧啶的有效和选择性ALK抑制剂的设计和合成，这些抑制剂最终可鉴定出临床研究候选药物brigatinib。Brigatinib的独特结构特征是氧化膦，这是一种被忽视但新颖的氢键受体，除了具有良好的ADME性能外，还可以提高效价和选择性。Brigatinib展示了低纳摩尔IC 50在基于酶的生化和基于细胞的活力测定中均针对天然ALK和所有经过测试的临床相关ALK突变体，并在小鼠的多种ALK +异种移植物中证明了功效，包括Karpas-299（间变性大细胞淋巴瘤[ALCL]）和H3122（ NSCLC）。Brigatinib代表了迄今为止临床上最先进的含氧化膦药物候选
• 一类靶向FAK的化合物和其标记物、及它们的 制备方法和应用
  申请人：北京师范大学

  公开号：CN111233834B

  公开（公告）日：2021-08-31

  本发明提供一类靶向FAK的化合物，其结构如下式(I)所示，其中，R1为‑F、‑Cl、‑Br、‑CH3或‑OCH3；R2、R3、R5分别为甲氧基或‑H；R4为或R6为‑H、‑CH2CH2OH或‑CH2CH2F。本发明还提供一类放射性标记的所述靶向FAK的化合物。本发明所述的化合物具有优异的体外FAK激酶活性抑制效果；其放射性标记物在荷S180肿瘤小鼠体内具有理想的生物分布。本发明还提供所述化合物及其放射性标记物的制备方法和在制备肿瘤药物中的应用。