1-((4-fluorophenyl)(6-methoxybenzofuran-2-yl)methyl)-1H-1,2,4-triazole

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并呋喃
• 英文名称: 1-((4-fluorophenyl)(6-methoxybenzofuran-2-yl)methyl)-1H-1,2,4-triazole
• 英文别名: 1-[(6-methoxy-benzo[b]furan-2-yl)-(4-fluorophenyl)methyl]-1H-1,2,4-triazole；1-[(6-methoxybenzofuran-2-yl)-(4-fluorophenyl)methyl]-1H-1,2,4-triazole；1-[(4-fluorophenyl)-(6-methoxy-1-benzofuran-2-yl)methyl]-1,2,4-triazole
• 化学式: C₁₈H₁₄FN₃O₂
• 分子量: 323.326
• InChiKey: OIGKCDATUYCETC-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.8
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.11
• 拓扑面积：
  53.1
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2-溴-4'-氟苯乙酮 在 sodium tetrahydroborate 、 氯化亚砜 、 potassium carbonate 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 乙腈 为溶剂， 反应 22.0h， 生成 1-((4-fluorophenyl)(6-methoxybenzofuran-2-yl)methyl)-1H-1,2,4-triazole
  参考文献：
  名称：

  第四代非甾体芳香酶抑制剂：针对皮摩尔双结合抑制剂的迭代 SAR 引导设计、合成和生物学评估

  摘要：

  每 8 名女性中就有 1 名将在其一生中被诊断出患有乳腺癌，大约 70% 的患者是雌激素受体 (ER) 阳性，这取决于雌激素的生长，因为第三代芳香化酶 (CYP19A1) 抑制剂是治疗乳腺癌的中流砥柱。 ER阳性乳腺癌。尽管目前的芳香化酶抑制剂取得了成功，但在长期治疗后仍会出现获得性耐药。虽然具体的耐药机制尚不清楚，但芳香酶抑制剂之间缺乏交叉耐药性，推动了对新一代抑制剂的需求，以克服这种耐药性，同时最大限度地减少毒性和副作用。基于先前发表的母体化合物5a设计了基于三唑的新型抑制剂, 利用现有的 CYP19A1 (PDB 3S79) 晶体结构, 在特定位点进行修饰, 以探索活性位点和访问通道双重结合的潜力。修改包括在不同位置添加长链取代基，例如丁-2-炔氧基和戊-2-炔氧基，包括最活跃的化合物13h，IC为 50值在低皮摩尔范围 (0.09 nM)。芳香酶抑制结果与分子动力学研究相结合，提供

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2022.114569

文献信息

• [EN] BENZOFURAN DERIVATIVES, FORMULATIONS AND USES THEREOF<br/>[FR] DERIVES DE BENZOFURANE, FORMULATIONS ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：UNIV CARDIFF

  公开号：WO2004035568A1

  公开（公告）日：2004-04-29

  The present invention is concerned with benzofuran derivatives, pharmaceutical formulations and products containing the same, and uses thereof. More particularly, there is disclosed a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, or prodrug thereof formula (I) where R1 is hydroxy, C1-6 alkoxy or halogen; R2 is a 5- or 6- membered heterocyclic ring containing one or more nitrogen heteroatoms; R3 is hydrogen or hydroxy; and R4, R5, and R6, which may be the same or different, are selected from the group consisting of hydrogen, halo, cyano, CF3, C1-6 alkyl, hydroxy and C1-6 alkoxy. The compound is a potent non-steroidal inhibitors of P450AROM capable of substantially inhibiting the conversion of androstenedione to oestrone. Inhibitors according to the present invention are, therefore, useful in the treatment of oestrogen dependent or mediated diseases.

  本发明涉及苯并呋喃衍生物、含有该衍生物的药物配方和产品，以及它们的用途。更具体地说，本发明揭示了一个式(I)的化合物，或者其药学上可接受的盐或前药，其中R1是羟基、C1-6烷氧基或卤素；R2是含有一个或多个氮杂原子的5-或6-成员杂环环；R3是氢或羟基；R4、R5和R6，可以相同也可以不同，选自氢、卤素、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、羟基和C1-6烷氧基的群。该化合物是一种有效的非甾体P450AROM抑制剂，能够显著抑制雄甾酮转化为雌二醇。因此，根据本发明的抑制剂在治疗雌激素依赖或介导的疾病方面是有用的。
• Tandem addition/cyclization for synthesis of 2-aroyl benzofurans and 2-aroyl indoles by carbopalladation of nitriles
  作者：Julin Gong、Kun Hu、Yinlin Shao、Renhao Li、Yetong Zhang、Maolin Hu、Jiuxi Chen

  DOI：10.1039/c9ob02408e

  日期：——

  example of the palladium-catalyzed tandem addition/cyclization of 2-(2-acylphenoxy)acetonitriles with arylboronic acids has been developed, providing a new strategy for the synthesis of 2-aroyl benzofurans with excellent chemoselectivity and wide functional group compatibility. Preliminary mechanistic experiments indicate that this tandem process involves sequential nucleophilic addition generating 2

  已经开发了钯催化串联2-（2-酰基苯氧基）乙腈与芳基硼酸的串联/加成反应的第一个实例，为合成具有优异的化学选择性和广泛的官能团相容性的2-芳酰基苯并呋喃提供了新的策略。初步的机理实验表明，该串联过程涉及顺序的亲核加成，产生2-（2-酰基苯氧基）-1-苯基乙-1-酮，然后进行分子内环化。该方法也已用于2-芳酰基吲哚和强效CYP19抑制剂1-（苯并呋喃-2-基（苯基）甲基）-1H-1,2,4-三唑的合成。
• Potent CYP19 (Aromatase) 1-[(Benzofuran-2-yl)(phenylmethyl)pyridine, -imidazole, and -triazole Inhibitors:  Synthesis and Biological Evaluation
  作者：Mohammed Reza Saberi、Tai Ky Vinh、Sook Wah Yee、B. J. Nathan Griffiths、Peter J. Evans、Claire Simons

  DOI：10.1021/jm0508282

  日期：2006.2.1

  The synthesis of a series of novel 1-[(benzofuran-2-yl)phenylmethyl]-pyridine, -imidazole, and -triazole derivatives is described. All the compounds were evaluated in vitro for inhibitory activity against aromatase (P450(AROM), CYP19), using human placental microsomes. The 6-methoxy- and 6-hydroxy-substituted benzofuran derivatives were shown to be potent CYP19 inhibitors (IC50 = 0.01-1.46 mu M) with activity greater than that observed for the unsubstituted parent compounds and inhibitory activity comparable with or greater than the reference compound arimidex (IC50 = 0.6 mu M). Six of the benzofuran derivatives were subjected to in vitro cytotoxicity assays, using rat liver hepatocytes with cytotoxicity determined from alteration in cell morphology and lactate dehydrogenase enzyme retention over a period of 24 h, and selectivity (CYP17, 17 beta-HSD types 1 and 3, CYP24, and CYP26) determination; negligible inhibitory activity was observed, suggesting a good selectivity for CYP19. The pyridine benzofuran 4a containing the 4-fluorophenyl group was the most promising (IC50 = 44 nM; LC50 > 100 mu M) compared with arimidex (IC50 = 600 nM; LC50 > 200 mu M).
• 4th generation nonsteroidal aromatase inhibitors: An iterative SAR-guided design, synthesis, and biological evaluation towards picomolar dual binding inhibitors
  作者：Ahmed G. Eissa、Denise Barrow、Julia Gee、Lauren E. Powell、Paul A. Foster、Claire Simons

  DOI：10.1016/j.ejmech.2022.114569

  日期：2022.10

  previously published parent compound 5a, making use of the now available crystal structure of CYP19A1 (PDB 3S79), to make modifications at specific sites to explore the potential of dual binding at both the active site and the access channel. Modifications included adding long chain substituents e.g. but-2-ynyloxy and pent-2-ynyloxy at different positions including the most active compound 13h with IC50 value

  每 8 名女性中就有 1 名将在其一生中被诊断出患有乳腺癌，大约 70% 的患者是雌激素受体 (ER) 阳性，这取决于雌激素的生长，因为第三代芳香化酶 (CYP19A1) 抑制剂是治疗乳腺癌的中流砥柱。 ER阳性乳腺癌。尽管目前的芳香化酶抑制剂取得了成功，但在长期治疗后仍会出现获得性耐药。虽然具体的耐药机制尚不清楚，但芳香酶抑制剂之间缺乏交叉耐药性，推动了对新一代抑制剂的需求，以克服这种耐药性，同时最大限度地减少毒性和副作用。基于先前发表的母体化合物5a设计了基于三唑的新型抑制剂, 利用现有的 CYP19A1 (PDB 3S79) 晶体结构, 在特定位点进行修饰, 以探索活性位点和访问通道双重结合的潜力。修改包括在不同位置添加长链取代基，例如丁-2-炔氧基和戊-2-炔氧基，包括最活跃的化合物13h，IC为 50值在低皮摩尔范围 (0.09 nM)。芳香酶抑制结果与分子动力学研究相结合，提供