2,3,4,5,6-pentafluoro-N-(4-hydroxy-3-(phenylthio)naphthalen-1-yl)benzenesulfonamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 萘
• 英文名称: 2,3,4,5,6-pentafluoro-N-(4-hydroxy-3-(phenylthio)naphthalen-1-yl)benzenesulfonamide
• 英文别名: MM–206；2,3,4,5,6-pentafluoro-N-(4-hydroxy-3-phenylsulfanylnaphthalen-1-yl)benzenesulfonamide
• 化学式: C₂₂H₁₂F₅NO₃S₂
• 分子量: 497.466
• InChiKey: ZXJHEANDHXHGMV-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.9
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.0
• 拓扑面积：
  100
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  10

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酸 、 2,3,4,5,6-pentafluoro-N-(4-hydroxy-3-(phenylthio)naphthalen-1-yl)benzenesulfonamide 在 N,N'-羰基二咪唑 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 反应 0.5h， 以50%的产率得到4-((perfluorophenyl)sulfonamido)-2-(phenylthio)naphthalen-1-yl 2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)acetate
  参考文献：
  名称：

  使用有机和有机-无机混合抑制剂靶向 STAT3 抗凋亡途径。

  摘要：

  复发和耐药性是急性髓系白血病 (AML) 治疗中的主要挑战，这促使人们努力寻找新的临床靶点和活性药物。STAT3 已成为耐药 AML 的潜在靶点，但抑制 STAT3 功能已被证明具有挑战性。本文描述了萘磺酰胺抑制剂类分子的合成研究和生物测定，该类分子可抑制细胞中 G-CSF 诱导的 STAT3 磷酸化并诱导 AML 细胞凋亡。我们描述了两种不同的抑制剂设计方法：首先，萘磺酰胺核心上取代基的变化可以提高抗 STAT 活性，并更全面地了解抗 STAT SAR。其次，一种涉及混合磺酰胺-铑 (ii) 缀合物的新方法测试了我们使用有机-无机协同结合进行药物开发的能力，以及使用 SAR 研究为金属缀合物设计提供信息的能力。这两种方法都产生了具有改善的结合效力的化合物。体内和细胞实验进一步证明，这些方法还可以改善活细胞的活性，并且化合物 3aa 可以减缓 AML 异种移植模型中的疾病进展。

  DOI：

  10.1039/c9ob02682g
• 作为产物：
  描述：

  2,3,4,5,6-五氟苯磺酰氯 在 吡啶 、 苯磺酰胺 、 碘苯二乙酸 、 magnesium sulfate 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 反应 4.08h， 生成 2,3,4,5,6-pentafluoro-N-(4-hydroxy-3-(phenylthio)naphthalen-1-yl)benzenesulfonamide
  参考文献：
  名称：

  铑 (II) 接近标记在 STAT3 上为具有强效抗白血病活性的抑制剂确定了一个新的靶位点

  摘要：

  近 40% 的急性髓性白血病 (AML) 儿童因化疗耐药而复发，通常涉及癌蛋白 STAT3（信号转导和转录激活因子 3）的上调。在此，铑 (II) 催化的邻近驱动修饰将 STAT3 卷曲螺旋结构域 (CCD) 识别为新的配体结合位点，我们描述了一种靶向 CCD、阻断 STAT3 功能并停止它在体外、肿瘤生长模型和白血病小鼠模型中的疾病促进作用，验证了这一新的耐药性 AML 治疗靶点。

  DOI：

  10.1002/anie.201506889

文献信息

• Rhodium(II) Proximity‐Labeling Identifies a Novel Target Site on STAT3 for Inhibitors with Potent Anti‐Leukemia Activity
  作者：Matthew B. Minus、Wei Liu、Farrukh Vohidov、Moses M. Kasembeli、Xin Long、Michael J. Krueger、Alexandra Stevens、Mikhail I. Kolosov、David J. Tweardy、Edward Allan R. Sison、Michele S. Redell、Zachary T. Ball

  DOI：10.1002/anie.201506889

  日期：2015.10.26

  acute myeloid leukemia (AML) suffer relapse arising from chemoresistance, often involving upregulation of the oncoprotein STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3). Herein, rhodium(II)‐catalyzed, proximity‐driven modification identifies the STAT3 coiled‐coil domain (CCD) as a novel ligand‐binding site, and we describe a new naphthalene sulfonamide inhibitor that targets the CCD, blocks

  近 40% 的急性髓性白血病 (AML) 儿童因化疗耐药而复发，通常涉及癌蛋白 STAT3（信号转导和转录激活因子 3）的上调。在此，铑 (II) 催化的邻近驱动修饰将 STAT3 卷曲螺旋结构域 (CCD) 识别为新的配体结合位点，我们描述了一种靶向 CCD、阻断 STAT3 功能并停止它在体外、肿瘤生长模型和白血病小鼠模型中的疾病促进作用，验证了这一新的耐药性 AML 治疗靶点。
• μMap Photoproximity Labeling Enables Small Molecule Binding Site Mapping
  作者：Sean W. Huth、James V. Oakley、Ciaran P. Seath、Jacob B. Geri、Aaron D. Trowbridge、Dann L. Parker、Frances P. Rodriguez-Rivera、Adam G. Schwaid、Carlo Ramil、Keun Ah Ryu、Cory H. White、Olugbeminiyi O. Fadeyi、Rob C. Oslund、David W. C. MacMillan

  DOI：10.1021/jacs.3c03325

  日期：2023.8.2

  protein binding sites, which we define as identification of residues proximal to the ligand binding pocket. By utilizing a catalytic mode of activation, we obtain sets of labeled amino acids in the proximity of the target protein binding site. We use this methodology to map, in vitro, the binding sites of six protein targets, including several kinases and molecular glue targets, and furthermore to investigate

  配体结合模式的表征是药物发现过程中的关键步骤，在表型筛选引起的活动中尤为重要，其中蛋白质靶标和结合模式在开始时是未知的。靶标结合区域的阐明通常通过 X 射线晶体学或光亲和标记 （PAL） 方法实现;然而，这些方法也带来了重大挑战。X 射线晶体学是彻底改变药物发现的主要技术，但在许多情况下，结构表征具有挑战性或不可能。PAL 还实现了肽和氨基酸水平分辨率的结合位点定位;然而，化学计量激活模式会导致信号不佳和常驻结合口袋的覆盖率。此外，每个 PAL 探针都可以有自己的碎裂模式，这使得质谱分析复杂化。在这里，我们建立了一种稳健且通用的光催化方法，用于蛋白质结合位点的定位，我们将其定义为识别配体结合口袋附近的残基。通过利用催化激活模式，我们在靶蛋白结合位点附近获得一组标记的氨基酸。我们使用这种方法在体外绘制六个蛋白质靶点的结合位点，包括几种激酶和分子胶靶点，并进一步研究 STAT3 抑制剂 MM-206
• Targeting STAT3 anti-apoptosis pathways with organic and hybrid organic–inorganic inhibitors
  作者：Matthew B. Minus、Haopei Wang、Jaime O. Munoz、Alexandra M. Stevens、Alicia E. Mangubat-Medina、Michael J. Krueger、Wei Liu、Moses M. Kasembeli、Julian C. Cooper、Mikhail I. Kolosov、David J. Tweardy、Michele S. Redell、Zachary T. Ball

  DOI：10.1039/c9ob02682g

  日期：——

  treatment of acute myeloid leukemia (AML) that spur efforts to identify new clinical targets and active agents. STAT3 has emerged as a potential target in resistant AML, but inhibiting STAT3 function has proven challenging. This paper describes synthetic studies and biological assays for a naphthalene sulfonamide inhibitor class of molecules that inhibit G-CSF-induced STAT3 phosphorylation in cellulo

  复发和耐药性是急性髓系白血病 (AML) 治疗中的主要挑战，这促使人们努力寻找新的临床靶点和活性药物。STAT3 已成为耐药 AML 的潜在靶点，但抑制 STAT3 功能已被证明具有挑战性。本文描述了萘磺酰胺抑制剂类分子的合成研究和生物测定，该类分子可抑制细胞中 G-CSF 诱导的 STAT3 磷酸化并诱导 AML 细胞凋亡。我们描述了两种不同的抑制剂设计方法：首先，萘磺酰胺核心上取代基的变化可以提高抗 STAT 活性，并更全面地了解抗 STAT SAR。其次，一种涉及混合磺酰胺-铑 (ii) 缀合物的新方法测试了我们使用有机-无机协同结合进行药物开发的能力，以及使用 SAR 研究为金属缀合物设计提供信息的能力。这两种方法都产生了具有改善的结合效力的化合物。体内和细胞实验进一步证明，这些方法还可以改善活细胞的活性，并且化合物 3aa 可以减缓 AML 异种移植模型中的疾病进展。