(S)-2-chloro-7-(1-methoxyethyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxylic acid

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡唑并嘧啶类
• 英文名称: (S)-2-chloro-7-(1-methoxyethyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxylic acid
• 英文别名: Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxylic acid, 2-chloro-7-[(1S)-1-methoxyethyl]-；2-chloro-7-[(1S)-1-methoxyethyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxylic acid
• 化学式: C₁₀H₁₀ClN₃O₃
• 分子量: 255.661
• InChiKey: WQWUFYGKJQHKJL-YFKPBYRVSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.9
• 重原子数：
  17
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.3
• 拓扑面积：
  76.7
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-2-chloro-7-(1-methoxyethyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxylic acid 在 盐酸 、 叠氮磷酸二苯酯 、 三乙胺 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 (S)-2-chloro-7-(1-methoxyethyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-amine
  参考文献：
  名称：

  [EN] PYRAZOLOPYRIMIDINE AS MALT-1 INHIBITORS
  [FR] PYRAZOLOPYRIMIDINE UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE MALT-1

  摘要：

  该发明提供了一种化合物，其化学式为（I）：在此，系列（x）、（y）和（z）中的R1、R2和R3如规范中定义，它们是MALT1酶的有效抑制剂，并且在免疫肿瘤学方法中对癌症的治疗中特别适用，尤其是膀胱癌、结肠癌、肝细胞癌或小细胞或非小细胞肺癌。

  公开号：

  WO2018226150A1
• 作为产物：
  描述：

  (S)-tert-butyl 4-methoxy-3-oxopentanoate 在 三氟乙酸 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 16.0h， 生成 (S)-2-chloro-7-(1-methoxyethyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  [EN] PYRAZOLOPYRIMIDINE AS MALT-1 INHIBITORS
  [FR] PYRAZOLOPYRIMIDINE UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE MALT-1

  摘要：

  该发明提供了一种化合物，其化学式为（I）：在此，系列（x）、（y）和（z）中的R1、R2和R3如规范中定义，它们是MALT1酶的有效抑制剂，并且在免疫肿瘤学方法中对癌症的治疗中特别适用，尤其是膀胱癌、结肠癌、肝细胞癌或小细胞或非小细胞肺癌。

  公开号：

  WO2018226150A1

文献信息

• [EN] COMPOUNDS FOR MALT1 DEGRADATION<br/>[FR] COMPOSÉS POUR LA DÉGRADATION DE MALT1
  申请人：UNIV CORNELL

  公开号：WO2018085247A1

  公开（公告）日：2018-05-11

  Provided herein are bifunctional compounds that inhibit MALTl and/or promote targeted ubiquitination for the degradation of MALTl. In particular, provided are compounds that can bind MALTl, a protein whose activity is responsible for constitutive NF-KB signaling in certain cancers (e.g., activated B-cell diffuse large B-cell lymphoma (ABC-DLBCL)), and can assist in its degradation by recruiting an E3 ubiquitin ligase (e.g., Cereblon, VHL), which can ubiquitinate MALTl, marking it for proteasome degradation. Also provided are pharmaceutical compositions comprising the bifunctional compounds, methods of treating cancer with the bifunctional compounds, methods of promoting the degradation of MALTl, and methods of binding E3 ubiquitin ligase activity in a subject by administering a compound or composition described herein.

  本文提供了一种双功能化合物，可以抑制MALT1并/或促进靶向泛素化以降解MALT1。具体而言，提供了可以结合MALT1的化合物，MALT1是一种蛋白质，在某些癌症中负责构成性NF-KB信号（例如，激活的B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤（ABC-DLBCL）），并且可以通过招募E3泛素连接酶（例如，Cereblon，VHL）协助其降解，后者可以泛素化MALT1，标记其进行蛋白酶体降解。还提供了包含这些双功能化合物的药物组合物，使用这些双功能化合物治疗癌症的方法，促进MALT1的降解的方法，以及通过给予本文描述的化合物或组合物在受试者中结合E3泛素连接酶活性的方法。
• [EN] NOVEL PYRAZOLO PYRIMIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS MALT1 INHIBITORS<br/>[FR] NOUVEAUX DÉRIVÉS PYRAZOLO-PYRIMIDINE ET LEUR UTILISATION COMME INHIBITEURS DE MALT1
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2015181747A1

  公开（公告）日：2015-12-03

  The present invention describes new pyrazolo-pyrimidine derivatives of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; (I) wherein, R1 is halogen, cyano, or C1-C3alkyl optionally substituted by halogen; R2 is C1-C6alkyl optionally substituted one or more times by C1-C6alkyl, C2-C6alkenyl, hydroxyl, N,N-di-C1-C6alkyl amino, N-mono-C1-C6alkyl amino, O-Rg, Rg, phenyl, or by C1-C6alkoxy wherein said alkoxy again may optionally be substituted by C1-C6alkoxy, N,N-di-C1-C6alkyl amino, Rg or phenyl; C3-C6cycloalkyl optionally substituted by C1-C6alkyl, N,N-di-C1-C6alkyl amino or C1-C6alkoxy-C1-C6alkyl, and/or two of said optional substituents together with the atoms to which they are bound may form an annulated or spirocyclic 4 - 6 membered saturated heterocyclic ring comprising 1 - 2 O atoms; phenyl optionally substituted by C1-C6alkoxy; a 5 - 6 membered heteroaryl ring having 1 to 3 heteroatoms selected from N and O said ring being optionally substituted by C1-C6alkyl which may be optionally substituted by amino or hydroxy; Rg; or N,N-di-C1-C6alkyl amino carbonyl; and R is phenyl independently substituted two or more times by Ra, 2-pyridyl independently substituted one or more times by Rb, 3-pyridyl independently substituted one or more times by Rc, or 4-pyridyl independently substituted one or more times by Rd; which are generally interacting with MALT1 proteolytic and/or autoproteolytic activity, and in particular which may inhibit said activity. The present invention further describes the synthesis of said new pyrazolo-pyrimidine derivatives, their use as a medicament, especially by interacting with MALT1 proteolytic and/or autoproteolytic activity.

  本发明描述了新的吡唑基嘧啶衍生物（I）或其药学上可接受的盐；（I）其中，R1是卤素、氰基或由卤素取代的C1-C3烷基；R2是C1-C6烷基，可选地由C1-C6烷基、C2-C6烯基、羟基、N,N-二C1-C6烷基氨基、N-单C1-C6烷基氨基、O-Rg、Rg、苯基或由C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基取代一次或多次，其中该烷氧基再次可选地由C1-C6烷氧基、N,N-二C1-C6烷基氨基、Rg或苯基取代；C3-C6环烷基，可选地由C1-C6烷基、N,N-二C1-C6烷基氨基或C1-C6烷氧基-C1-C6烷基取代，和/或两个可选取代基与它们连接的原子一起可以形成1-2个氧原子的环化或螺环4-6成员饱和杂环环，包括苯基，可选地由C1-C6烷氧基取代；具有1至3个异原子（N和O）的5-6成员杂环环，该环可选地由C1-C6烷基取代，该烷基可选地由氨基或羟基取代；Rg；或N,N-二C1-C6烷基氨基羰基；R独立地由Ra取代两次或两次以上，独立地由Rb取代一次或多次的2-吡啶基，独立地由Rc取代一次或多次的3-吡啶基，或独立地由Rd取代一次或多次的4-吡啶基；这些基本上与MALT1蛋白酶和/或自体蛋白酶活性相互作用，特别是可能抑制该活性。本发明进一步描述了所述新的吡唑基嘧啶衍生物的合成，它们作为药物的用途，特别是通过与MALT1蛋白酶和/或自体蛋白酶活性相互作用。
• [EN] THERAPEUTIC APPLICATIONS OF MALT1 INHIBITORS<br/>[FR] APPLICATIONS THÉRAPEUTIQUES D'INHIBITEURS DE MALT1
  申请人：MEDIVIR AB

  公开号：WO2018141749A1

  公开（公告）日：2018-08-09

  The present invention relates to novel applications for inhibitors, notably small molecule inhibitors, of the protease in which the inhibitors are used in an immunooncology setting to treat certain cancers. This in turn means that the compounds are directed to immune components and not to the tumour tissue directly.

  本发明涉及抑制剂的新应用，特别是小分子抑制剂，用于治疗某些癌症的免疫肿瘤学环境中。这意味着这些化合物是针对免疫成分而不是直接作用于肿瘤组织。
• Pyrazolo pyrimidine derivatives and their use as MALT1 inhbitors
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：US10442808B2

  公开（公告）日：2019-10-15

  The present invention describes new pyrazolo-pyrimidine derivatives according to Formula (I) which are generally interacting with MALT1 proteolytic and/or autoproteolytic activity, and in particular which may inhibit said activity. The present invention further describes the synthesis of said new pyrazolo-pyrimidine derivatives, their use as a medicament, especially by interacting with MALT1 proteolytic and/or autoproteolytic activity.

  本发明描述了符合式（I）的新吡唑嘧啶衍生物 的新吡唑嘧啶衍生物，它们通常与 MALT1 蛋白水解和/或自体蛋白水解活性相互作用，特别是可以抑制上述活性。本发明进一步描述了上述新吡唑嘧啶衍生物的合成及其作为药物的用途，特别是通过与 MALT1 蛋白溶解和/或自体蛋白溶解活性相互作用。
• Compounds for MALT1 degredation
  申请人：Cornell University

  公开号：US10689366B2

  公开（公告）日：2020-06-23

  Provided herein are bifunctional compounds that inhibit MALT1 and/or promote targeted ubiquitination for the degradation of MALT1. In particular, provided are compounds that can bind MALT1, a protein whose activity is responsible for constitutive NF-KB signaling in certain cancers (e.g., activated B-cell diffuse large B-cell lymphoma (ABC-DLBCL)), and can assist in its degradation by recruiting an E3 ubiquitin ligase (e.g., Cereblon, VHL), which can ubiquitinate MALT1, marking it for proteasome degradation. Also provided are pharmaceutical compositions comprising the bifunctional compounds, methods of treating cancer with the bifunctional compounds, methods of promoting the degradation of MALT1, and methods of binding E3 ubiquitin ligase activity in a subject by administering a compound or composition described herein.

  本文提供了抑制 MALT1 和/或促进靶向泛素化以降解 MALT1 的双功能化合物。特别是，所提供的化合物可结合 MALT1（其活性在某些癌症（如活化 B 细胞弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（ABC-DLBCL））中负责组成型 NF-KB 信号转导的蛋白质），并可通过招募 E3 泛素连接酶（如 Cereblon、VHL）协助其降解，该连接酶可泛素化 MALT1，将其标记为蛋白酶体降解。还提供了包含双功能化合物的药物组合物、用双功能化合物治疗癌症的方法、促进MALT1降解的方法，以及通过施用本文所述化合物或组合物在受试者体内结合E3泛素连接酶活性的方法。