(R)-4-(4,6-dichloro-1,3,5-triazin-2-yl)-3-methylmorpholine

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氮化合物
• 英文名称: (R)-4-(4,6-dichloro-1,3,5-triazin-2-yl)-3-methylmorpholine
• 英文别名: (R)-4-(4,6-Dichloro-1,3,5-triazin-2-yl)-3-methylmorpholine；(3R)-4-(4,6-dichloro-1,3,5-triazin-2-yl)-3-methylmorpholine
• 化学式: C₈H₁₀Cl₂N₄O
• 分子量: 249.1
• InChiKey: QBUWTOUQHPKDMS-RXMQYKEDSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.4
• 重原子数：
  15
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.62
• 拓扑面积：
  51.1
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (R)-4-(4,6-dichloro-1,3,5-triazin-2-yl)-3-methylmorpholine 在 potassium phosphate 、 XPhos Pd G2 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 生成 4-(difluoromethyl)-5-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]-6-[(3S)-3-methylmorpholin-4-yl]-1,3,5-triazin-2-yl}pyridin-2-amine
  参考文献：
  名称：

  （S）-4-（二氟甲基）-5-（4-（3-甲基吗啉代）-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基）吡啶-2-胺（PQR530），口服I类PI3K和mTOR激酶的生物利用度和脑穿透性双重抑制剂。

  摘要：

  雷帕霉素（mTOR）途径的磷酸肌醇3-激酶（PI3K）/机制靶标在癌症中经常被过度激活，并驱动细胞生长，增殖，存活和转移。在这里，我们报道了一种结构-活性关系研究，导致发现了一种药物样腺苷5'-三磷酸位点PI3K / mTOR激酶抑制剂：（S）-4-（二氟甲基）-5-（4-（ 3-methylmorpholino）-6-morpholino-1,3,5-triazin-2-yl）pyridin-2-amine（PQR530，compound 6），由于其对PI3K和mTOR激酶的效力和特异性而可作为临床候选药物，以及它的药代动力学特性，包括脑渗透。化合物6在多种激酶中显示出优异的选择性，并且对无关的受体酶和离子通道具有优异的选择性。此外，化合物6阻止了癌细胞系中的细胞生长。在OVCAR-3异种移植模型中，化合物6的临床前体内表征显示出良好的口服生物利用度，出色的脑渗透性和功效。在大鼠和狗中

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b00525
• 作为产物：
  描述：

  三聚氯氰 、 (R)-3-甲基吗啉 在 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 2.0h， 以76%的产率得到(R)-4-(4,6-dichloro-1,3,5-triazin-2-yl)-3-methylmorpholine
  参考文献：
  名称：

  （S）-4-（二氟甲基）-5-（4-（3-甲基吗啉代）-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基）吡啶-2-胺（PQR530），口服I类PI3K和mTOR激酶的生物利用度和脑穿透性双重抑制剂。

  摘要：

  雷帕霉素（mTOR）途径的磷酸肌醇3-激酶（PI3K）/机制靶标在癌症中经常被过度激活，并驱动细胞生长，增殖，存活和转移。在这里，我们报道了一种结构-活性关系研究，导致发现了一种药物样腺苷5'-三磷酸位点PI3K / mTOR激酶抑制剂：（S）-4-（二氟甲基）-5-（4-（ 3-methylmorpholino）-6-morpholino-1,3,5-triazin-2-yl）pyridin-2-amine（PQR530，compound 6），由于其对PI3K和mTOR激酶的效力和特异性而可作为临床候选药物，以及它的药代动力学特性，包括脑渗透。化合物6在多种激酶中显示出优异的选择性，并且对无关的受体酶和离子通道具有优异的选择性。此外，化合物6阻止了癌细胞系中的细胞生长。在OVCAR-3异种移植模型中，化合物6的临床前体内表征显示出良好的口服生物利用度，出色的脑渗透性和功效。在大鼠和狗中

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b00525

文献信息

• [EN] DIFLUOROMETHYL-AMINOPYRIDINES AND DIFLUOROMETHYL-AMINOPYRIMIDINES<br/>[FR] DIFLUOROMÉTHYL-AMINOPYRIDINES ET DIFLUOROMÉTHYL-AMINOPYRIMIDINES
  申请人：PIQUR THERAPEUTICS AG

  公开号：WO2016075130A1

  公开（公告）日：2016-05-19

  The invention relates to novel phosphoinositide 3-kinase (PI3K),mammalian target of rapamycin (mTOR)and PI3K-related kinase(PIKKs)inhibitor compounds of formula (I), wherein X1, X2 and X3 are N or CH, with the proviso that at least two of X1, X2 and X3 are N; Y is N or CH, These compounds are useful, either alone or in combination with further therapeutic agents, for treating disorders mediated by lipid kinases.

  这项发明涉及一种新型的磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）和PI3K相关激酶（PIKKs）抑制剂化合物，其化学式为（I），其中X1、X2和X3为N或CH，但至少其中两个为N；Y为N或CH。这些化合物可用于单独使用或与其他治疗药物联合使用，用于治疗由脂质激酶介导的疾病。
• [EN] TREATMENT OF NEUROLOGICAL DISORDERS<br/>[FR] TRAITEMENT DES TROUBLES NEUROLOGIQUES
  申请人：PIQUR THERAPEUTICS AG

  公开号：WO2017198346A1

  公开（公告）日：2017-11-23

  The present invention is relates to a compound of formula (I), wherein X1, X2 andX3 are, independently of each other, N or CH; with the proviso that at least two of X1X2andX3 areN; Y is N or CH; R1 and R2 are independently of each other (iii)a morpholinyl of formula (II) wherein the arrow denotes the bond in formula (I); and wherein R3 and R4 are independently of each other H, C1-C3alkyl optionally substituted with one or two OH, C1-C2fhioroalkyl, C1-C2alkoxy, C1-C2alkoxyC1-C3alkyl, CN, or C(0)0-C1- C2alkyl; or R3 and R4 form together a bivalent residue -R5R6- selected from Ci-C3alkylene optionally substituted with 1 to 4 F, -CH2-0-CH2-, -CH2-NH-CH2-, or any of the structures wherein the arrows denote the bonds in formula (II); or (iv) a saturated 6-membered heterocyclic ring Z selected from thiomorpholinyl and piperazinyl, optionally substituted by 1 to 3 R7; wherein R7 is independently at each occurrence Ci-C3alkyl optionally substituted with one or two OH, C1-C2fluoroalkyl, C1- C2alkoxyC1-C3alkyl, C3-C6cycloalkyl; or two R7 substituents form together a bivalent residue -R8R9- selected from C1-C3alkylene optionally substituted with 1 to 4 F, -CH2-0-CH2- or -O- CH2CH2-0-; with the proviso that at least one of R1 and R2 is a morpholinyl of formula II; and prodrugs, metabolites, tautomers, solvates and pharmaceutically acceptable salts thereof, for use in the prevention or treatment of a neurological disorder in a subject.

  本发明涉及一种具有式(I)的化合物，其中X1、X2和X3独立地为N或CH；但至少两个X1、X2和X3为N；Y为N或CH；R1和R2独立地为(III)式的吗啉基，其中箭头表示式(I)中的键；且R3和R4独立地为H、C1-C3烷基，可选择地取代一个或两个OH、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN或C(0)0-C1-C2烷基；或者R3和R4一起形成一种双价残基-R5R6-，所述残基选自C1-C3烷基，可选择地取代1至4个F，-CH2-0-CH2-，-CH2-NH-CH2-，或箭头表示式(II)中的键的任何结构；或者(IV)选择自硫吗啉基和哌嗪基的饱和6元杂环环Z，可选择地取代1至3个R7；其中R7在每次出现时独立地为C1-C3烷基，可选择地取代一个或两个OH、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、C3-C6环烷基；或两个R7取代基一起形成一种双价残基-R8R9-，所述残基选自C1-C3烷基，可选择地取代1至4个F，-CH2-0-CH2-或-O-CH2CH2-0-；但至少R1和R2中的一个为式II的吗啉基；以及其前药、代谢物、互变异构体、溶剂化合物和药学上可接受的盐，用于预防或治疗受体内神经系统疾病。
• [EN] TREATMENT OF SKIN LESIONS<br/>[FR] TRAITEMENT DE LÉSIONS CUTANÉES
  申请人：PIQUR THERAPEUTICS AG

  公开号：WO2017198347A1

  公开（公告）日：2017-11-23

  The present invention is relates to a compound of formula (I), wherein X1, X2 and X3 are, independently of each other, N or CH; with the proviso that at least two of X1 X2 and X3 are N; Y is N or CH; W is H or F; with the proviso that when W is F, then X1, X2 and X3 are N; R1 and R2 are independently of each other (i) a morpholinyl of formula (II) wherein the arrow denotes the bond in formula (I); and wherein R3 and R4 are independently of each other H, C1-C3alkyl optionally substituted with one or two OH, C1-C2fluoroalkyl, C1-C2alkoxy, C1alkoxyC1-C3alkyl, CN, or C(O)O-C1-C2alkyl; or R3 and R4 form together a bivalent residue -R5R6- selected from C1-C3alkylene optionally substituted with 1 to 4 F, -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, or any of the structures wherein the arrows denote the bonds in formula (II); or (ii) a saturated 6-membered heterocyclic ring Z selected from thiomorpholinyl and piperazinyl, optionally substituted by 1 to 3 R7; wherein R7 is independently at each occurrence C1-C3alkyl optionally substituted with one or two OH, C1-C2fluoroalkyl, C1-C2alkoxyC1-C3alkyl, C3-C6cycloalkyl; or two R7 substituents form together a bivalent residue-R8R9- selected from Ci-C3alkylene optionally substituted with 1 to 4 F, -CH2-O-CH2- or -O-CH2CH2-O-; with the proviso that at least one of R1 and R2is a morpholinyl of formula II; and prodrugs, metabolites, tautomers, solvates and pharmaceutically acceptable salts thereof, for use in the prevention or treatment of a skin lesion in a subject.

  本发明涉及一种具有式(I)的化合物，其中X1、X2和X3分别独立地为N或CH；但至少两个X1、X2和X3为N；Y为N或CH；W为H或F；但当W为F时，X1、X2和X3为N；R1和R2独立地为(i)式(II)的吗啡啉基，其中箭头表示式(I)中的键；且R3和R4独立地为H、C1-C3烷基，可选地取代一个或两个OH、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1烷氧基C1-C3烷基、CN或C(O)O-C1-C2烷基；或R3和R4共同形成一种双价残基-R5R6-，选择自C1-C3烷基，可选地取代1至4个F，-CH2-O-CH2-，-CH2-NH-CH2-，或箭头表示式(II)中的键的任何结构；或(ii)选择自硫吗啡啉基和哌嗪基的饱和6元杂环环Z，可选地取代1至3个R7；其中R7在每次出现时独立地为C1-C3烷基，可选地取代一个或两个OH、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、C3-C6环烷基；或两个R7取代基共同形成一种双价残基-R8R9-，选择自C1-C3烷基，可选地取代1至4个F，-CH2-O-CH2-或-O-CH2CH2-O-；但至少R1和R2中的一个为式II的吗啡啉基；以及其前药、代谢物、互变异构体、溶剂化合物和药学上可接受的盐，用于预防或治疗受试者的皮肤病变。
• (<i>S</i>)-4-(Difluoromethyl)-5-(4-(3-methylmorpholino)-6-morpholino-1,3,5-triazin-2-yl)pyridin-2-amine (PQR530), a Potent, Orally Bioavailable, and Brain-Penetrable Dual Inhibitor of Class I PI3K and mTOR Kinase
  作者：Denise Rageot、Thomas Bohnacker、Erhan Keles、Jacob A. McPhail、Reece M. Hoffmann、Anna Melone、Chiara Borsari、Rohitha Sriramaratnam、Alexander M. Sele、Florent Beaufils、Paul Hebeisen、Doriano Fabbro、Petra Hillmann、John E. Burke、Matthias P. Wymann

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b00525

  日期：2019.7.11

  growth, proliferation, survival, and metastasis. Here, we report a structure-activity relationship study, which led to the discovery of a drug-like adenosine 5'-triphosphate-site PI3K/mTOR kinase inhibitor: (S)-4-(difluoromethyl)-5-(4-(3-methylmorpholino)-6-morpholino-1,3,5-triazin-2-yl)pyridin-2-amine (PQR530, compound 6), which qualifies as a clinical candidate due to its potency and specificity for

  雷帕霉素（mTOR）途径的磷酸肌醇3-激酶（PI3K）/机制靶标在癌症中经常被过度激活，并驱动细胞生长，增殖，存活和转移。在这里，我们报道了一种结构-活性关系研究，导致发现了一种药物样腺苷5'-三磷酸位点PI3K / mTOR激酶抑制剂：（S）-4-（二氟甲基）-5-（4-（ 3-methylmorpholino）-6-morpholino-1,3,5-triazin-2-yl）pyridin-2-amine（PQR530，compound 6），由于其对PI3K和mTOR激酶的效力和特异性而可作为临床候选药物，以及它的药代动力学特性，包括脑渗透。化合物6在多种激酶中显示出优异的选择性，并且对无关的受体酶和离子通道具有优异的选择性。此外，化合物6阻止了癌细胞系中的细胞生长。在OVCAR-3异种移植模型中，化合物6的临床前体内表征显示出良好的口服生物利用度，出色的脑渗透性和功效。在大鼠和狗中
• HETERO RING DERIVATIVE
  申请人：Takahashi Fumie

  公开号：US20120165309A1

  公开（公告）日：2012-06-28

  [Object] A novel and excellent method for preventing or treating rejection in the transplantation of various organs, allergy diseases, autoimmune diseases, hematologic tumor, or the like, based on a PI3Kδ-selective inhibitory action and/or an IL-2 production inhibitory action, and/or a B cell proliferation inhibitory action (including an activation inhibitory action), is provided [Means for Solution] It was found that a 3-substituted triazine or 3-substituted pyrimidine derivative exhibits a PI3Kδ-selective inhibitory action, and/or an IL-2 production inhibitory action, and/or a B cell proliferation inhibitory action (including an activation inhibitory action), and can be an agent for preventing or treating rejection in the transplantation of various organs, allergy diseases (asthma, atopic dermatitis, etc.), autoimmune diseases (rheumatoid arthritis, psoriasis, ulcerative colitis, Crohn's disease, systemic lupus erythematosus, etc.), hematologic tumor (leukemia etc.), or the like, thereby completing the present invention.

  [目标]提供一种基于PI3Kδ选择性抑制作用和/或IL-2产生抑制作用和/或B细胞增殖抑制作用（包括激活抑制作用）的新颖优良方法，用于预防或治疗各种器官移植、过敏性疾病、自身免疫性疾病、血液肿瘤等的排斥反应。 [解决方案]发现3-取代-1,3,5-三嗪或3-取代嘧啶衍生物表现出PI3Kδ选择性抑制作用和/或IL-2产生抑制作用和/或B细胞增殖抑制作用（包括激活抑制作用），可以作为预防或治疗各种器官移植、过敏性疾病（哮喘、特应性皮炎等）、自身免疫性疾病（类风湿性关节炎、银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、系统性红斑狼疮等）、血液肿瘤（白血病等）等排斥反应的药物，从而完成了本发明。