2-(4-(环己基甲基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-三氟甲基-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮 | 1377239-83-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 中文名称: 2-(4-(环己基甲基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-三氟甲基-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮
• 英文名称: PBTZ169
• 英文别名: macozinone；2-[4-(cyclohexylmethyl)piperazin-1-yl]-8-nitro-6-(trifluoromethyl)-4H-1,3-benzothiazin-4-one；2-[4-(cyclohexylmethyl)piperazin-1-yl]-8-nitro-6-(trifluoromethyl)-1,3-benzothiazin-4-one
• CAS: 1377239-83-2
• 化学式: C₂₀H₂₃F₃N₄O₃S
• 分子量: 456.489
• InChiKey: BJDZBXGJNBMCAV-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 溶解度：
  DMSO：4.6（最大浓度mg/mL）；10.1（最大浓度mM）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.7
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.6
• 拓扑面积：
  107
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  -20°C，密封保存，置于干燥处。

制备方法与用途

生物活性方面，PBTZ169（麦佐辛酮）是DprE1的不可逆抑制剂，同时它也具有抗生素性质。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-(4-(环己基甲基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-三氟甲基-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮 在 铁粉 、 氯化铵 作用下， 以 乙醇 、 水 为溶剂， 反应 1.0h， 以82%的产率得到
  参考文献：
  名称：

  DprE1作为抗结核药的共价抑制剂的设计，合成和评估。

  摘要：

  癸烯基磷酰基-β- d-核糖2'-氧化还原酶（DprE1）是开发新型抗结核药的有希望的药物靶标，并且DprE1的抑制剂正在广泛研究中。其中，1,3-苯并噻嗪酮化合物（如BTZ043）及其更紧密的同类物PBTZ169正在临床研究中。已经表明，两种BTZ化合物都是前药，首先将硝基还原为亚硝基，DprE1结合口袋中的相邻Cys387与之共价结合并导致自杀酶抑制。我们认为，用亲电子战斗部代替硝基仍将实现与亲核Cys387的共价相互作用，同时可以规避所需的还原活化。为了验证该假设，设计并制备了许多DprE1共价抑制剂。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2020.112773
• 作为产物：
  描述：

  2-氯-3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酸 在 氯化亚砜 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 甲苯 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 2-(4-(环己基甲基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-三氟甲基-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮
  参考文献：
  名称：

  高效合成具有抗细胞内结核分枝杆菌活性的苯并噻嗪酮类似物

  摘要：

  我们报道了抗结核药物 8-硝基苯并噻嗪酮的合成及其抗分枝杆菌特性。建立了使用硫脲中间体的合成方法，并制备了 35 种类似物。研究了它们针对结核分枝杆菌的抗分枝杆菌潜力：在肉汤和巨噬细胞感染模型中测定了所有衍生物的最低抑制浓度 (MIC)。可以描述和表征 MIC 为 <50 nM 的化合物。

  DOI：

  10.1002/cmdc.202100733

文献信息

• The 8-Pyrrole-Benzothiazinones Are Noncovalent Inhibitors of DprE1 from Mycobacterium tuberculosis
  作者：Vadim Makarov、João Neres、Ruben C. Hartkoorn、Olga B. Ryabova、Elena Kazakova、Michal Šarkan、Stanislav Huszár、Jérémie Piton、Gaëlle S. Kolly、Anthony Vocat、Trent M. Conroy、Katarína Mikušová、Stewart T. Cole

  DOI：10.1128/aac.00778-15

  日期：2015.8

  8-Nitro-benzothiazinones (BTZs), such as BTZ043 and PBTZ169, inhibit decaprenylphosphoryl-β- d -ribose 2′-oxidase (DprE1) and display nanomolar bactericidal activity against Mycobacterium tuberculosis in vitro . Structure-activity relationship (SAR) studies revealed the 8-nitro group of the BTZ scaffold to be crucial for the mechanism of action, which involves formation of a semimercaptal bond with Cys387 in the active site of DprE1. To date, substitution of the 8-nitro group has led to extensive loss of antimycobacterial activity. Here, we report the synthesis and characterization of the pyrrole-benzothiazinones PyrBTZ01 and PyrBTZ02, non-nitro-benzothiazinones that retain significant antimycobacterial activity, with MICs of 0.16 μg/ml against M. tuberculosis . These compounds inhibit DprE1 with 50% inhibitory concentration (IC ₅₀ ) values of <8 μM and present favorable in vitro absorption-distribution-metabolism-excretion/toxicity (ADME/T) and in vivo pharmacokinetic profiles. The most promising compound, PyrBTZ01, did not show efficacy in a mouse model of acute tuberculosis, suggesting that BTZ-mediated killing through DprE1 inhibition requires a combination of both covalent bond formation and compound potency.

  摘要 8-硝基苯并噻嗪酮（BTZs），如 BTZ043 和 PBTZ169，可抑制十烯丙基磷酰基-β-巯基-巯基乙醇（decaprenylphosphoryl-β-d-巯基乙醇）。 d -核糖 2′-氧化酶（DprE1），对结核分枝杆菌具有纳摩尔级的杀菌活性。 结核分枝杆菌 体外 .结构-活性关系（SAR）研究显示，BTZ 支架的 8-硝基对其作用机制至关重要，该机制涉及与 DprE1 活性位点的 Cys387 形成半巯基键。迄今为止，8-硝基取代已导致抗霉菌活性的广泛丧失。在此，我们报告了吡咯-苯并噻嗪酮 PyrBTZ01 和 PyrBTZ02 的合成和表征，这两种非硝基苯并噻嗪酮保留了显著的抗霉菌活性。 结核杆菌 .这些化合物对 DprE1 的抑制浓度为 50%（IC 50 这些化合物对 DprE1 的抑制作用为 50%的抑制浓度（IC 50 体外 吸收-分布-代谢-排泄/毒性（ADME/T）和 体内 药代动力学特征。最有前途的化合物 PyrBTZ01 在急性结核病小鼠模型中未显示出疗效，这表明通过 DprE1 抑制 BTZ 介导的杀灭作用需要共价键形成和化合物效力的共同作用。
• [EN] NEW ANTIMICROBIAL COMPOUNDS, THEIR USE FOR THE TREATMENT OF MAMMALIAN INFECTIONS AND A NEW METABOLIC MECHANISM<br/>[FR] NOUVEAUX COMPOSÉS ANTIMICROBIENS, LEUR UTILISATION POUR LE TRAITEMENT D'INFECTIONS DE MAMMIFÈRES ET UN NOUVEAU MÉCANISME MÉTABOLIQUE
  申请人：LEIBNIZ INST FUER NATURSTOFF FORSCHUNG UND INFEKTIONSBIOLOGIE E V HANS KNOELL INST HKI

  公开号：WO2018055048A1

  公开（公告）日：2018-03-29

  The present invention relates to the general field of treatment of infectious diseases of mammals (humans and animals) caused by bacteria, in particular to the treatment of diseases like tuberculosis (TB), Buruli ulcer and leprosy caused by mycobacteria. The invention aims at the generation of a new series of benzothiazinone compounds having the potential to overcome the above mentioned problems. The invention is in a preferred embodiment concerned with compounds of the general formula (I), wherein the substituents R1 to R15 have the meanings as provided in claim 1 and depending claims.

  本发明涉及哺乳动物（包括人类和动物）感染性疾病的治疗领域，特别是针对由分枝杆菌引起的结核病（TB）、布鲁利溃疡和麻风病等疾病的治疗。该发明旨在生成一系列具有潜力克服上述问题的新苯硫唑酮化合物。该发明在优选实施方式中涉及通式（I）的化合物，其中取代基R1至R15的含义如权利要求书和相关权利要求中所提供。
• In Vivo Dearomatization of the Potent Antituberculosis Agent BTZ043 via Meisenheimer Complex Formation
  作者：Florian Kloss、Viktor Krchnak、Anna Krchnakova、Sebastian Schieferdecker、Julia Dreisbach、Volker Krone、Ute Möllmann、Michael Hoelscher、Marvin J. Miller

  DOI：10.1002/anie.201609737

  日期：2017.2.13

  Nitrobenzothiazinones are among the most potent antituberculosis agents. Herein, we disclose an unprecedented in vivo reduction process that affords Meisenheimer complexes of the clinical candidates BTZ043 and PBTZ169. The reduction is reversible, occurs in all mammalian species investigated, has a profound influence on the in vivo ADME characteristics, and has considerable implications for the design

  硝基苯并噻嗪酮是最有效的抗结核药。本文中，我们公开了前所未有的体内还原过程，该过程提供了临床候选药物BTZ043和PBTZ169的Meisenheimer配合物。减少是可逆的，发生在所有所研究的哺乳动物物种中，对体内ADME特性具有深远的影响，并且对临床研究的设计和实施具有重要意义。化学研究证实了这种还原，该化学研究能够完全表征迈森海默配合物及其后续化学反应。将体内研究和化学研究与LC-MS表征和测定方法开发相结合，也为合理地优化此类非常有前景的抗结核药物提供了基础。
• Macozinone: revised synthesis and crystal structure of a promising new drug for treating drug-sensitive and drug-resistant tuberculosis
  作者：Gang Zhang、Courtney C. Aldrich

  DOI：10.1107/s2053229619009185

  日期：2019.8.1

  Mycobacterium tuberculosis (Mtb), the principal etiological agent of tuberculosis (TB), infects over one-quarter of humanity and is now the leading cause of infectious disease mortality by a single pathogen. Macozinone 2-[4-(cyclohexylmethyl)piperazin-1-yl]-8-nitro-6-(trifluoromethyl)-4H-1,3-benzothiazin-4-one, C₂₀H₂₃F₃N₄O₃S} is a promising new drug for treating drug-sensitive and drug-resistant TB that has successfully completed phase I clinical trials. We report the complete spectroscopic and structural characterization by ¹H NMR, ¹³C NMR, HRMS, IR, and X-ray crystallography. The cyclohexyl moiety is observed to be nearly perpendicular to the core formed by the 1,3-benzothiazin-4-one and piperazine groups. The central piperazine ring adopts a slightly distorted chair conformation caused by sp ²-hybridization of the nitro N atom, which donates into the electron-deficient 1,3-benzothiazin-4-one group.

  结核分枝杆菌（Mtb）是结核病（TB）的主要病原体，感染了超过四分之一的人口，目前是单一病原体导致传染病死亡的主要原因。麦考嗪酮2-[4-(环己基甲基)哌嗪-1-基]-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮，C20H23F3N4O3S}是一种治疗对药物敏感和耐药结核病的有前途的新药，已成功完成了 I 期临床试验。我们报告了通过 1H NMR、13C NMR、HRMS、IR 和 X 射线晶体学进行的完整光谱和结构表征。据观察，环己基与 1,3-苯并噻嗪-4-酮和哌嗪基团形成的核心几乎垂直。中央的哌嗪环由于硝基的 sp 硝基 N 原子的 sp2 杂化作用，使其捐献给缺电子的 1,3-苯并噻嗪-4-酮基团，从而使哌嗪环的中心呈现出略微扭曲的椅状构象。
• [EN] 2-PIPERAZIN-1-YL-4H-1,3-BENZOTHIAZIN-4-ONE DERIVATIVES AND THEIR USE FOR THE TREATMENT OF MAMMALIAN INFECTIONS<br/>[FR] DÉRIVÉS DE 2-PIPÉRAZIN-1-YL-4H-1,3-BENZOTHIAZIN-4-ONE ET LEUR UTILISATION DANS LE TRAITEMENT DES INFECTIONS CHEZ LES MAMMIFÈRES
  申请人：ECOLE POLYTECH

  公开号：WO2012066518A1

  公开（公告）日：2012-05-24

  The present invention relates to new 2-piperazin-1-yl-4H-1,3-benzothiazin- 4-one derivatives and their use for the treatment of mammalian infections caused by bacteria, especially diseases like tuberculosis (TB), Buruli ulcer and leprosy that result from infection with closely related mycobacteria. (I).

  本发明涉及新的2-哌嗪基-4H-1,3-苯并噻唑-4-酮衍生物及其用于治疗由细菌引起的哺乳动物感染，特别是由与结核分枝杆菌密切相关的感染引起的疾病，如肺结核（TB）、布鲁利溃疡和麻风病。