3,3-dimethyl-5-cyano-8-morpholino-6-(phenethylthio)-3,4-dihydro-1H-pyrano[3,4-c]pyridine | 375836-83-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡喃吡啶类
• 英文名称: 3,3-dimethyl-5-cyano-8-morpholino-6-(phenethylthio)-3,4-dihydro-1H-pyrano[3,4-c]pyridine
• 英文别名: MBX 2319；3,3-Dimethyl-8-morpholin-4-yl-6-(2-phenylethylsulfanyl)-1,4-dihydropyrano[3,4-c]pyridine-5-carbonitrile
• CAS: 375836-83-2
• 化学式: C₂₃H₂₇N₃O₂S
• 分子量: 409.552
• InChiKey: CITLGGQQUFMBKB-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.8
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.48
• 拓扑面积：
  83.7
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  四氢-2 2-二甲基-4H-吡喃-4-酮 在 caesium carbonate 、 三乙胺 作用下， 以 甲醇 、 乙醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 生成 3,3-dimethyl-5-cyano-8-morpholino-6-(phenethylthio)-3,4-dihydro-1H-pyrano[3,4-c]pyridine
  参考文献：
  名称：

  Characterization of a Novel Pyranopyridine Inhibitor of the AcrAB Efflux Pump of Escherichia coli

  摘要：

  摘要 抗性-结节-分裂（RND）外排泵家族的成员，如大肠杆菌的 AcrAB-TolC 大肠杆菌 等外排泵家族成员在革兰氏阴性细菌的多药耐药性（MDR）中发挥着重要作用。对抗 MDR 的一种策略是开发与抗菌剂联合使用的外排泵抑制剂 (EPI)。在此，我们介绍了 MBX2319，这是一种新型吡喃吡啶 EPI，对肠杆菌科细菌的 RND 外排泵具有强效活性。 肠杆菌科 .MBX2319 降低了环丙沙星（CIP）、左氧氟沙星和哌拉西林对大肠杆菌的 MICs。 大肠杆菌 AB1157 的 MIC 值分别降低了 2 倍、4 倍和 8 倍，但并未单独表现出抗菌活性，对 AcrAB-TolC 缺失菌株也没有活性。MBX2319 （3.13 μM）与 0.016 μg/ml CIP（最小杀菌量）结合使用，可降低大肠杆菌的存活率（CFU/ml）。 大肠杆菌 与单独使用 0.016 μg/ml CIP 相比，暴露 4 小时后，大肠杆菌 AB1157 的存活率（CFU/ml）降低了 10,000 倍。与此相反，已知的 EPI 苯基精氨酸-β-萘胺（PAβN）在浓度高达 100 μM 时并没有提高 0.016 μg/ml CIP 的杀菌活性。MBX2319 增加了野生型而非 AcrAB-TolC 缺陷菌株中荧光染料 Hoechst 33342 的细胞内积累，但并未扰乱跨膜质子梯度。MBX2319 对 肠杆菌科 和 铜绿假单胞菌 .MBX2319 是一种强效 EPI，可用作治疗革兰氏阴性病原体感染的辅助治疗药物。

  DOI：

  10.1128/aac.01866-13

文献信息

• [EN] PEPTIDE-CONJUGATED PRODRUGS<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS CONJUGUÉS À UN PEPTIDE
  申请人：UNIV BRANDEIS

  公开号：WO2021055690A1

  公开（公告）日：2021-03-25

  The present disclosure relates to a conjugated prodrug comprising a peptide conjugated to an antibiotic molecules via a cleavable linker and pharmaceutical compositions thereof. Also disclosed are methods of enhancing the intracellular concentration of an antibiotic agent in a bacterium and methods of treating a patient for a bacterial infection.

  本公开涉及一种共轭前药，包括通过可切割连接物将肽与抗生素分子结合在一起的药物，并其制药组合物。还公开了增强细菌内抗生素药物浓度的方法以及治疗患有细菌感染的患者的方法。
• [EN] ANTIMICROBIAL POTENTIATORS<br/>[FR] POTENTIALISATEURS ANTIMICROBIENS
  申请人：MICROBIOTIX INC

  公开号：WO2014179784A3

  公开（公告）日：2015-11-19
• Antimicrobial Potentiators
  申请人：MICROBIOTIX, INC.

  公开号：US20160075714A1

  公开（公告）日：2016-03-17

  Novel compounds are disclosed having the structure of Formula I: wherein, n is an integer from 1 to 5; X is —CN, —F, —Cl, —Br, —I, —NO 2 ; W is S, SO, SO 2 , O, NH, or NR 5 ; R 5 is alkyl, aralkyl, alkenyl, or alkynyl; Y is O, S; Z is NR 1 R 2 or heterocycloalkyl; R 1 , R 2 are, independently, hydrogen, alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, or cycloalkyl and may be optionally substituted with halo, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, carboxy, alkoxycarbonyl, or nitrile groups; R 3 and R 4 are, independently, hydrogen, alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, or cycloalkyl and may be optionally substituted with halo, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, carboxy, alkoxycarbonyl, or nitrile groups, and may together form a cyclic structure; and Ar is mono-, di-, or tri-substituted phenyl or heteroaryl, a pharmaceutically acceptable salts thereof. The compounds are potent bacterial efflux pump inhibitors (EPIs). Such compounds are useful to potentiate the antimicrobial activity of antimicrobial compounds such as beta-lactam antibiotics and quinolone antibiotics against Gram-negative bacteria.
• US9540389B2
  申请人：——

  公开号：US9540389B2

  公开（公告）日：2017-01-10
• Characterization of a Novel Pyranopyridine Inhibitor of the AcrAB Efflux Pump of Escherichia coli
  作者：Timothy J. Opperman、Steven M. Kwasny、Hong-Suk Kim、Son T. Nguyen、Chad Houseweart、Sanjay D'Souza、Graham C. Walker、Norton P. Peet、Hiroshi Nikaido、Terry L. Bowlin

  DOI：10.1128/aac.01866-13

  日期：2014.2

  Members of the resistance-nodulation-division (RND) family of efflux pumps, such as AcrAB-TolC of Escherichia coli , play major roles in multidrug resistance (MDR) in Gram-negative bacteria. A strategy for combating MDR is to develop efflux pump inhibitors (EPIs) for use in combination with an antibacterial agent. Here, we describe MBX2319, a novel pyranopyridine EPI with potent activity against RND efflux pumps of the Enterobacteriaceae . MBX2319 decreased the MICs of ciprofloxacin (CIP), levofloxacin, and piperacillin versus E. coli AB1157 by 2-, 4-, and 8-fold, respectively, but did not exhibit antibacterial activity alone and was not active against AcrAB-TolC-deficient strains. MBX2319 (3.13 μM) in combination with 0.016 μg/ml CIP (minimally bactericidal) decreased the viability (CFU/ml) of E. coli AB1157 by 10,000-fold after 4 h of exposure, in comparison with 0.016 μg/ml CIP alone. In contrast, phenyl-arginine-β-naphthylamide (PAβN), a known EPI, did not increase the bactericidal activity of 0.016 μg/ml CIP at concentrations as high as 100 μM. MBX2319 increased intracellular accumulation of the fluorescent dye Hoechst 33342 in wild-type but not AcrAB-TolC-deficient strains and did not perturb the transmembrane proton gradient. MBX2319 was broadly active against Enterobacteriaceae species and Pseudomonas aeruginosa . MBX2319 is a potent EPI with possible utility as an adjunctive therapeutic agent for the treatment of infections caused by Gram-negative pathogens.

  摘要 抗性-结节-分裂（RND）外排泵家族的成员，如大肠杆菌的 AcrAB-TolC 大肠杆菌 等外排泵家族成员在革兰氏阴性细菌的多药耐药性（MDR）中发挥着重要作用。对抗 MDR 的一种策略是开发与抗菌剂联合使用的外排泵抑制剂 (EPI)。在此，我们介绍了 MBX2319，这是一种新型吡喃吡啶 EPI，对肠杆菌科细菌的 RND 外排泵具有强效活性。 肠杆菌科 .MBX2319 降低了环丙沙星（CIP）、左氧氟沙星和哌拉西林对大肠杆菌的 MICs。 大肠杆菌 AB1157 的 MIC 值分别降低了 2 倍、4 倍和 8 倍，但并未单独表现出抗菌活性，对 AcrAB-TolC 缺失菌株也没有活性。MBX2319 （3.13 μM）与 0.016 μg/ml CIP（最小杀菌量）结合使用，可降低大肠杆菌的存活率（CFU/ml）。 大肠杆菌 与单独使用 0.016 μg/ml CIP 相比，暴露 4 小时后，大肠杆菌 AB1157 的存活率（CFU/ml）降低了 10,000 倍。与此相反，已知的 EPI 苯基精氨酸-β-萘胺（PAβN）在浓度高达 100 μM 时并没有提高 0.016 μg/ml CIP 的杀菌活性。MBX2319 增加了野生型而非 AcrAB-TolC 缺陷菌株中荧光染料 Hoechst 33342 的细胞内积累，但并未扰乱跨膜质子梯度。MBX2319 对 肠杆菌科 和 铜绿假单胞菌 .MBX2319 是一种强效 EPI，可用作治疗革兰氏阴性病原体感染的辅助治疗药物。