5-amino-3,4-dimethylthieno[2,3-c]pyridazine-6-carboxylic acid | 1452226-14-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 噻吩类
• 英文名称: 5-amino-3,4-dimethylthieno[2,3-c]pyridazine-6-carboxylic acid
• 英文别名: 5-Amino-3,4-dimethylthieno[2,3-c]pyridazine-6-carboxylic acid
• CAS: 1452226-14-0
• 化学式: C₉H₉N₃O₂S
• 分子量: 223.255
• InChiKey: GYQFDZJEBMHAOK-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.7
• 重原子数：
  15
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.22
• 拓扑面积：
  117
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5-amino-3,4-dimethylthieno[2,3-c]pyridazine-6-carboxylic acid 在 N,N-二异丙基乙胺 、 Methanaminium,N-[(dimethylamino)(3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylene]-N-methyl-, hexafluorophosphate(1-) 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 21.0h， 生成 5-amino-N-(1-((2-fluorophenyl)sulfonyl)azetidin-3yl)-3,4-dimethylthieno[2,3-c]pyridazine-6-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  [EN] SUBSTITUTED 5-AMINOTHIENO[2,3-C]PYRIDAZINE-6-CARBOXAMIDE ANALOGS AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF THE MUSCARINIC ACETYLCHOLINE RECEPTOR M4
  [FR] ANALOGUES DE 5-AMINOTHIÉNO[2,3-C]PYRIDAZINE-6-CARBOXAMIDE SUBSTITUÉS EN TANT QUE MODULATEURS ALLOSTÉRIQUES POSITIFS DU RÉCEPTEUR MUSCARINIQUE DE L'ACÉTYLCHOLINE M4

  摘要：

  在一个方面，该发明涉及替代的5-氨基噻吩[2,3-c]吡啶嗪-6-羧酰胺类似物，其衍生物和相关化合物，这些化合物可用作肌胆碱受体M4（mAChR M4）的正向变构调节剂；制备这些化合物的合成方法；包括这些化合物的药物组合物；以及使用这些化合物和组合物治疗与肌胆碱受体功能障碍相关的神经和精神疾病的方法。本摘要旨在作为在特定领域进行搜索的扫描工具，并不意味着对本发明的限制。

  公开号：

  WO2013126856A1
• 作为产物：
  描述：

  5-氨基-3,4-二甲基噻吩并[2,3-C]哒嗪-6-羧酸乙酯 在 盐酸 、 水 、 lithium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 为溶剂， 反应 16.0h， 生成 5-amino-3,4-dimethylthieno[2,3-c]pyridazine-6-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF THE MUSCARINIC ACETYLCHOLINE RECEPTOR M4

  摘要：

  本文披露了三环化合物，包括嘧啶并[4′,5′:4,5]噻吩并[2,3-c]吡啶嗪-8-胺，吡啶并[3′,2′:4,5]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺，吡嗪并[2′,3′:4,5]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺，吡啶并[3′,2′:4,5]呋喃[3,2-d]嘧啶-4-胺，以及嘧啶并[4′,5′:4,5]呋喃[2,3-c]吡啶嗪-8-胺化合物，这些化合物可能作为肌胆碱受体M4（mAChR M4）的正向变构调节剂而有用。本文还披露了制备这些化合物的方法，包括这些化合物的药物组合物，以及使用这些化合物和组合物治疗与肌胆碱受体功能障碍相关的神经和精神疾病的方法。

  公开号：

  US20170369505A1

文献信息

• Synthesis and Preliminary Evaluation of ¹¹ C‐Labeled VU0467485/AZ13713945 and Its Analogues for Imaging Muscarinic Acetylcholine Receptor Subtype 4
  作者：Xiaoyun Deng、Akiko Hatori、Zhen Chen、Katsushi Kumata、Tuo Shao、Xiaofei Zhang、Tomoteru Yamasaki、Kuan Hu、Qingzhen Yu、Longle Ma、Gangqiang Wang、Lu Wang、Yihan Shao、Lee Josephson、Shaofa Sun、Ming‐Rong Zhang、Steven Liang

  DOI：10.1002/cmdc.201800710

  日期：2019.2.5

  developed that target the topographically distinct allosteric sites. Herein we report the synthesis and preliminary evaluation of 11 C-labeled positron emission tomography (PET) ligands based on a validated M4 R positive allosteric modulator VU0467485 (AZ13713945) to facilitate drug discovery. [11 C]VU0467485 and two other ligands were prepared in high radiochemical yields (>30 %, decay-corrected) with high

  毒蕈碱型乙酰胆碱受体（mAChRs）具有五个不同的亚基（M1-M5），并参与中枢神经系统和周围神经系统中神经递质乙酰胆碱的作用。归因于在精神分裂症和阿尔茨海默氏病患者中Xanomeline（一种M1 / M4激动剂）的有希望的临床疗效，已经开发出了M1或M4选择性mAChR调节剂，其靶向地形不同的变构位点。本文中，我们基于经过验证的M4 R阳性变构调节剂VU0467485（AZ13713945）报告11 C标记的正电子发射断层扫描（PET）配体的合成和初步评估，以促进药物发现。[11 C] VU0467485和其他两个配体以高放射化学收率（> 30％，经过衰减校正）和高放射化学纯度（> 99％）和高摩尔活性（> 74 GBqμmol-1）。体外放射自显影研究表明，这三种配体对M4 R具有中等至高的体外特异性结合。尽管如此，进一步的理化性质优化对于克服与有限的脑通透性相关的挑战是必要的。
• SUBSTITUTED 5-AMINOTHIENO[2,3-C]PYRIDAZINE-6-CARBOXAMIDE ANALOGS AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF THE MUSCARINIC ACETYLCHOLINE RECEPTOR M4
  申请人：VANDERBILT UNIVERSITY

  公开号：US20150018309A1

  公开（公告）日：2015-01-15

  In one aspect, the invention relates to substituted 5-aminothieno[2,3-c]pyridazine-6-carboxamide analogs, derivatives thereof, and related compounds, which are useful as positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor M 4 (mAChR M 4 ); synthesis methods for making the compounds; pharmaceutical compositions comprising the compounds; and methods of treating neurological and psychiatric disorders associated with muscarinic acetylcholine receptor dysfunction using the compounds and compositions. This abstract is intended as a scanning tool for purposes of searching in the particular art and is not intended to be limiting of the present invention.

  本发明涉及取代的5-氨基噻吩[2,3-c]吡嗪-6-羧酰胺类似物、其衍生物和相关化合物，其作为肌动蛋白乙酰胆碱受体M4(mAChR M4)的正向变构调节剂具有用途；制备该化合物的合成方法；包括该化合物的药物组合物；以及使用该化合物和组合物治疗与肌动蛋白乙酰胆碱受体功能障碍相关的神经和精神障碍的方法。本摘要旨在作为特定领域搜索的扫描工具，不限制本发明。
• Challenges in the development of an M 4 PAM preclinical candidate: The discovery, SAR, and biological characterization of a series of azetidine-derived tertiary amides
  作者：James C. Tarr、Michael R. Wood、Meredith J. Noetzel、Bruce J. Melancon、Atin Lamsal、Vincent B. Luscombe、Alice L. Rodriguez、Frank W. Byers、Sichen Chang、Hyekyung P. Cho、Darren W. Engers、Carrie K. Jones、Colleen M. Niswender、Michael W. Wood、Nicholas J. Brandon、Mark E. Duggan、P. Jeffrey Conn、Thomas M. Bridges、Craig W. Lindsley

  DOI：10.1016/j.bmcl.2017.10.053

  日期：2017.12

  Herein we describe the continued optimization of M-4 positive allosteric modulators (PAMs) within the 5-amino-thieno[2,3-c] pyridazine series of compounds. In this letter, we disclose our studies on tertiary amides derived from substituted azetidines. This series provided excellent CNS penetration, which had been challenging to consistently achieve in other amide series. Efforts to mitigate high clearance, aided by metabolic softspot analysis, were unsuccessful and precluded this series from further consideration as a preclinical candidate. In the course of this study, we found that potassium tetrafluoroborate salts could be engaged in a tosyl hydrazone reductive cross coupling reaction, a previously unreported transformation, which expands the synthetic utility of the methodology. (C) 2017 Elsevier Ltd. All rights reserved.
• Challenges in the development of an M 4 PAM preclinical candidate: The discovery, SAR, and in vivo characterization of a series of 3-aminoazetidine-derived amides
  作者：James C. Tarr、Michael R. Wood、Meredith J. Noetzel、Jeanette L. Bertron、Rebecca L. Weiner、Alice L. Rodriguez、Atin Lamsal、Frank W. Byers、Sichen Chang、Hyekyung P. Cho、Carrie K. Jones、Colleen M. Niswender、Michael W. Wood、Nicholas J. Brandon、Mark E. Duggan、P. Jeffrey Conn、Thomas M. Bridges、Craig W. Lindsley

  DOI：10.1016/j.bmcl.2017.05.014

  日期：2017.7

  This letter details the continued chemical optimization of a novel series of M4 positive allosteric modulators (PAMs) based on a 5-amino-thieno[2,3-c] pyridazine core by incorporating a 3-amino azetidine amide moiety. The analogs described within this work represent the most potent M4 PAMs reported for this series to date. The SAR to address potency, clearance, subtype selectivity, CNS exposure, and Pgp efflux are described. This work culminated in the discovery of VU6000918, which demonstrated robust efficacy in a rat amphetamine-induced hyperlocomotion reversal model at a minimum efficacious dose of 0.3 mg/kg. (C) 2017 Elsevier Ltd. All rights reserved.
• US9493481B2
  申请人：——

  公开号：US9493481B2

  公开（公告）日：2016-11-15