在研究口服给药后具有有效止痛作用的化合物的开发过程中,基于Nα-ami基-甲酰胺的结构,有74个C端类似物(Nα-d基-Tyr-D-Arg-Phe-X)。合成了Tyr-D-Arg-Phe-MeβAla-OH(A
DAMB)。在皮下和口服给药后,通过鼠尾压力测试评估它们的镇痛活性,并详细检查其结构活性关系(
SAR)。结果清楚地表明,对于有效的镇痛活性,优选在X位上含有侧链β-
氨基酸的化合物,并且,游离羧基的镇痛活性优于酯化或酰胺化的羧基。 C端。此外,在第4位的酰胺键的N-甲基化有助于改善止痛活性。这些结果表明,A
DAMB的强而持久的镇痛作用由Nα-酰胺化,酰胺键在第4位的N-甲基化和碳链长度(β-Ala)的协同作用来表达。残基在第4位,这是最合适的结构。