(S)-4-(4-chloro-6-morpholino-1,3,5-triazin-2-yl)-3-methylmorpholine | 1197160-99-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 三嗪类
• 英文名称: (S)-4-(4-chloro-6-morpholino-1,3,5-triazin-2-yl)-3-methylmorpholine
• 英文别名: 2-chloro-4-[(3S)-3-methylmorpholin-4-yl]-6-(morpholin-4-yl)-1,3,5-triazine；(S)-4-(4-Chloro-6-morpholino-1,3,5-triazin-2-yl)-3-methylmorpholine；(3S)-4-(4-chloro-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)-3-methylmorpholine
• CAS: 1197160-99-8
• 化学式: C₁₂H₁₈ClN₅O₂
• 分子量: 299.76
• InChiKey: BQPKCVBVAZQSGZ-VIFPVBQESA-N

物化性质

• 沸点：
  504.7±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.316±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.5
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.75
• 拓扑面积：
  63.6
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-4-(4-chloro-6-morpholino-1,3,5-triazin-2-yl)-3-methylmorpholine 在 四(三苯基膦)钯 、 sodium carbonate 、 lithium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙二醇二甲醚 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 17.0h， 生成 4-{[(4-{4-[(3S)-3-methylmorpholin-4-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl}phenyl)carbamoyl]amino}benzoic acid
  参考文献：
  名称：

  作为治疗人类结直肠癌的潜在抗肿瘤剂的二芳基脲衍生物的合成和生物评价

  摘要：

  针对 PI3K-Akt-mTOR 信号通路的抑制剂的开发受到高血糖和肝毒性等靶向不良事件的极大阻碍。本研究基于临床候选药物gedatolisib（ 6aa ）设计并合成了一系列二芳基脲衍生物，大多数新合成的衍生物分别在纳摩尔和亚微摩尔水平内表现出激酶抑制和抗增殖活性。与对照6aa相比，末端L-脯氨酰胺取代的衍生物6 ab显示出 8.6 倍有效的 PI3Kα 抑制活性 (0.7 nM) 和对 HCT116 细胞系的 4.6 倍有效抗增殖作用 (0.11 μM)。还评估了6 ab在 HCT116 异种移植模型中的潜在抗肿瘤机制和功效，发现6 ab显示出与6aa相当的体内抗肿瘤活性。安全性调查显示，化合物6 ab在肝细胞选择性（选择性指数：>6.6 vs 1.85）和血糖调节方面比6aa表现出更安全的特性。此外，体外稳定性测定也表明我们开发的化合物6 ab具有良好的代谢稳定性。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2021.114055
• 作为产物：
  描述：

  (S)-3-甲基吗啉 、 2,4-二氯-6-吗啉基-1,3,5-三嗪 在 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 以74%的产率得到(S)-4-(4-chloro-6-morpholino-1,3,5-triazin-2-yl)-3-methylmorpholine
  参考文献：
  名称：

  （S）-4-（二氟甲基）-5-（4-（3-甲基吗啉代）-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基）吡啶-2-胺（PQR530），口服I类PI3K和mTOR激酶的生物利用度和脑穿透性双重抑制剂。

  摘要：

  雷帕霉素（mTOR）途径的磷酸肌醇3-激酶（PI3K）/机制靶标在癌症中经常被过度激活，并驱动细胞生长，增殖，存活和转移。在这里，我们报道了一种结构-活性关系研究，导致发现了一种药物样腺苷5'-三磷酸位点PI3K / mTOR激酶抑制剂：（S）-4-（二氟甲基）-5-（4-（ 3-methylmorpholino）-6-morpholino-1,3,5-triazin-2-yl）pyridin-2-amine（PQR530，compound 6），由于其对PI3K和mTOR激酶的效力和特异性而可作为临床候选药物，以及它的药代动力学特性，包括脑渗透。化合物6在多种激酶中显示出优异的选择性，并且对无关的受体酶和离子通道具有优异的选择性。此外，化合物6阻止了癌细胞系中的细胞生长。在OVCAR-3异种移植模型中，化合物6的临床前体内表征显示出良好的口服生物利用度，出色的脑渗透性和功效。在大鼠和狗中

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b00525

文献信息

• [EN] TREATMENT OF SKIN LESIONS<br/>[FR] TRAITEMENT DE LÉSIONS CUTANÉES
  申请人：PIQUR THERAPEUTICS AG

  公开号：WO2017198347A1

  公开（公告）日：2017-11-23

  The present invention is relates to a compound of formula (I), wherein X1, X2 and X3 are, independently of each other, N or CH; with the proviso that at least two of X1 X2 and X3 are N; Y is N or CH; W is H or F; with the proviso that when W is F, then X1, X2 and X3 are N; R1 and R2 are independently of each other (i) a morpholinyl of formula (II) wherein the arrow denotes the bond in formula (I); and wherein R3 and R4 are independently of each other H, C1-C3alkyl optionally substituted with one or two OH, C1-C2fluoroalkyl, C1-C2alkoxy, C1alkoxyC1-C3alkyl, CN, or C(O)O-C1-C2alkyl; or R3 and R4 form together a bivalent residue -R5R6- selected from C1-C3alkylene optionally substituted with 1 to 4 F, -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, or any of the structures wherein the arrows denote the bonds in formula (II); or (ii) a saturated 6-membered heterocyclic ring Z selected from thiomorpholinyl and piperazinyl, optionally substituted by 1 to 3 R7; wherein R7 is independently at each occurrence C1-C3alkyl optionally substituted with one or two OH, C1-C2fluoroalkyl, C1-C2alkoxyC1-C3alkyl, C3-C6cycloalkyl; or two R7 substituents form together a bivalent residue-R8R9- selected from Ci-C3alkylene optionally substituted with 1 to 4 F, -CH2-O-CH2- or -O-CH2CH2-O-; with the proviso that at least one of R1 and R2is a morpholinyl of formula II; and prodrugs, metabolites, tautomers, solvates and pharmaceutically acceptable salts thereof, for use in the prevention or treatment of a skin lesion in a subject.

  本发明涉及一种具有式(I)的化合物，其中X1、X2和X3分别独立地为N或CH；但至少两个X1、X2和X3为N；Y为N或CH；W为H或F；但当W为F时，X1、X2和X3为N；R1和R2独立地为(i)式(II)的吗啡啉基，其中箭头表示式(I)中的键；且R3和R4独立地为H、C1-C3烷基，可选地取代一个或两个OH、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1烷氧基C1-C3烷基、CN或C(O)O-C1-C2烷基；或R3和R4共同形成一种双价残基-R5R6-，选择自C1-C3烷基，可选地取代1至4个F，-CH2-O-CH2-，-CH2-NH-CH2-，或箭头表示式(II)中的键的任何结构；或(ii)选择自硫吗啡啉基和哌嗪基的饱和6元杂环环Z，可选地取代1至3个R7；其中R7在每次出现时独立地为C1-C3烷基，可选地取代一个或两个OH、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、C3-C6环烷基；或两个R7取代基共同形成一种双价残基-R8R9-，选择自C1-C3烷基，可选地取代1至4个F，-CH2-O-CH2-或-O-CH2CH2-O-；但至少R1和R2中的一个为式II的吗啡啉基；以及其前药、代谢物、互变异构体、溶剂化合物和药学上可接受的盐，用于预防或治疗受试者的皮肤病变。
• TRIAZINE COMPOUNDS AS PI3 KINASE AND MTOR INHIBITORS
  申请人：WYETH LLC

  公开号：US20170119778A1

  公开（公告）日：2017-05-04

  Compounds of formula I wherein: R 1 is and R 2 , R 4 , and R 6-9 are defined herein, and pharmaceutically acceptable salts and esters thereof. These compounds inhibit PI3 kinase and mTOR, and may be used to treat diseases mediated by PI3 kinase and mTOR, such as a variety of cancers. Methods for making and using the compounds of this invention are disclosed. Various compositions containing the compounds of this invention are also disclosed.

  式I化合物，其中：R1为，R2、R4和R6-9如本文所定义，以及其药学上可接受的盐和酯。这些化合物抑制PI3激酶和mTOR，并可用于治疗由PI3激酶和mTOR介导的疾病，例如多种癌症。本发明还公开了制备和使用这些化合物的方法。此外，还公开了含有本发明化合物的各种组合物。
• (<i>S</i>)-4-(Difluoromethyl)-5-(4-(3-methylmorpholino)-6-morpholino-1,3,5-triazin-2-yl)pyridin-2-amine (PQR530), a Potent, Orally Bioavailable, and Brain-Penetrable Dual Inhibitor of Class I PI3K and mTOR Kinase
  作者：Denise Rageot、Thomas Bohnacker、Erhan Keles、Jacob A. McPhail、Reece M. Hoffmann、Anna Melone、Chiara Borsari、Rohitha Sriramaratnam、Alexander M. Sele、Florent Beaufils、Paul Hebeisen、Doriano Fabbro、Petra Hillmann、John E. Burke、Matthias P. Wymann

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b00525

  日期：2019.7.11

  growth, proliferation, survival, and metastasis. Here, we report a structure-activity relationship study, which led to the discovery of a drug-like adenosine 5'-triphosphate-site PI3K/mTOR kinase inhibitor: (S)-4-(difluoromethyl)-5-(4-(3-methylmorpholino)-6-morpholino-1,3,5-triazin-2-yl)pyridin-2-amine (PQR530, compound 6), which qualifies as a clinical candidate due to its potency and specificity for

  雷帕霉素（mTOR）途径的磷酸肌醇3-激酶（PI3K）/机制靶标在癌症中经常被过度激活，并驱动细胞生长，增殖，存活和转移。在这里，我们报道了一种结构-活性关系研究，导致发现了一种药物样腺苷5'-三磷酸位点PI3K / mTOR激酶抑制剂：（S）-4-（二氟甲基）-5-（4-（ 3-methylmorpholino）-6-morpholino-1,3,5-triazin-2-yl）pyridin-2-amine（PQR530，compound 6），由于其对PI3K和mTOR激酶的效力和特异性而可作为临床候选药物，以及它的药代动力学特性，包括脑渗透。化合物6在多种激酶中显示出优异的选择性，并且对无关的受体酶和离子通道具有优异的选择性。此外，化合物6阻止了癌细胞系中的细胞生长。在OVCAR-3异种移植模型中，化合物6的临床前体内表征显示出良好的口服生物利用度，出色的脑渗透性和功效。在大鼠和狗中
• [EN] TREATMENT OF SKIN DISORDERS<br/>[FR] TRAITEMENT DE TROUBLES CUTANÉS
  申请人：PIQUR THERAPEUTICS AG

  公开号：WO2019101853A1

  公开（公告）日：2019-05-31

  The present invention relates to a compound of formula (I), wherein X1, X2 and X3 are, independently of each other, N or CH; with the proviso that at least two of X1X2 and X3 are N; Y is N or CH; W is H or F; with the proviso that when W is F, then X1, X2 and X3 are N; R1 and R2 are independently of each other (i) a morpholinyl of formula (II) wherein the arrow denotes the bond in formula (I); and wherein R3 and R4 are independently of each other H, C1-C3alkyl optionally substituted with one or two OH, C1-C2fluoroalkyl, C1-C2alkoxy, C1-C2alkoxyC1-C3alkyl, CN, or C(0)0-C1- C2alkyl; or R3 and R4 form together a bivalent residue -R5R6- selected from C1-C3alkylene optionally substituted with 1 to 4 F, -CH2-0-CH2-, -CH2-NH-CH2-, or any of the structures wherein the arrows denote the bonds in formula (II); or (ii) a saturated 6-membered heterocyclic ring Z selected from thiomorpholinyl and piperazinyl, optionally substituted by 1 to 3 R7; wherein R7 is independently at each occurrence C1-C3alkyl optionally substituted with one or two OH, C1-C2fluoroalkyl, C1- C2alkoxyC1-C3alkyl, C3-C6cycloalkyl; or two R7 substituents form together a bivalent residue -R8R9- selected from C1-C3alkylene optionally substituted with 1 to 4 F, -CH2-0-CH2- or -0- CH2CH2-0-; with the proviso that at least one of R1 and R2 is a morpholinyl of formula II; and prodrugs, metabolites, tautomers, solvates and pharmaceutically acceptable salts thereof, for use in a method of treating a skin disorder in a subject, wherein said skin disorder is a genodermatosis, a vascular anomaly or a skin disorder selected from scleroderma, sclerodermatous chronic graft-versus-host disease, lichen sclerosus, lichen planus, lichen ruber planus and scars.

  本发明涉及公式（I）的化合物，其中X1、X2和X3是独立的N或CH；但至少两个X1X2和X3是N；Y是N或CH；W是H或F；但当W为F时，X1、X2和X3是N；R1和R2是独立的（i）公式（II）的吗啡啶基，箭头表示公式（I）中的键；其中R3和R4是独立的H、C1-C3烷基（可选地取代一个或两个OH）、C1-C2氟代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN或C（0）0-C1-C2烷基；或R3和R4共同形成双价残基-R5R6-，所选自C1-C3烷基（可选地取代1至4个F）、-CH2-0-CH2-、-CH2-NH-CH2-或任何箭头表示公式（II）中的键的结构；或（ii）选择自硫代吗啡啶基和哌嗪基的饱和6元杂环Z，可选地取代1至3个R7；其中R7在每次出现时是独立的C1-C3烷基（可选地取代一个或两个OH）、C1-C2氟代烷基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、C3-C6环烷基；或两个R7取代基共同形成双价残基-R8R9-，所选自C1-C3烷基（可选地取代1至4个F）、-CH2-0-CH2-或-0-CH2CH2-0-；但至少有一个R1和R2是公式II的吗啡啶基；以及其前药、代谢产物、互变异构体、溶剂化物和在治疗主体的皮肤疾病的方法中使用的药物可接受的盐，其中所述的皮肤疾病是遗传性皮肤病、血管异常或选择自硬皮病、硬皮样慢性移植物抗宿主病、白苔样硬化、白苔样平苔藓、红斑平苔藓和疤痕的皮肤疾病。
• [EN] TRIAZINE COMPOUNDS AS P13 KINASE AND MTOR INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS TRIAZINES EN TANT QU'INHIBITEURS DE KINASE P13 ET DE MTOR
  申请人：WYETH CORP

  公开号：WO2009143313A1

  公开（公告）日：2009-11-26

  Compounds of formula I (I) wherein: R1 is (II) or (III); and R2, R4, and R6-9 are defined herein, and pharmaceutically acceptable salts and esters thereof. These compounds inhibit PI3 kinase and mTOR, and may be used to treat diseases mediated by PI3 kinase and mTOR, such as a variety of cancers. Methods for making and using the compounds of this invention are disclosed. Various compositions containing the compounds of this invention are also disclosed.

  式I的化合物（I）其中：R1为（II）或（III）; R2、R4和R6-9在此定义，并且其药学上可接受的盐和酯。这些化合物抑制PI3激酶和mTOR，并可用于治疗由PI3激酶和mTOR介导的疾病，如各种癌症。公开了制备和使用本发明化合物的各种方法。还公开了含有本发明化合物的各种组合物。