N-(4-chloro-2-methylbenzyl)-N-(4-chlorobenzyl)-1-(5-nitrothiophen-2-yl)methanamine | 1438071-12-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 噻吩类
• 英文名称: N-(4-chloro-2-methylbenzyl)-N-(4-chlorobenzyl)-1-(5-nitrothiophen-2-yl)methanamine
• 英文别名: GSK2945；N-[(4-chloro-2-methylphenyl)methyl]-1-(4-chlorophenyl)-N-[(5-nitrothiophen-2-yl)methyl]methanamine
• CAS: 1438071-12-5
• 化学式: C₂₀H₁₈Cl₂N₂O₂S
• 分子量: 421.347
• InChiKey: NXCSEAQOKPSNJV-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  525.0±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.363±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于乙腈（轻微）、DMSO（轻微、加热）、甲醇（轻微、超声处理）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.2
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.2
• 拓扑面积：
  77.3
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

制备方法与用途

生物活性

GSK2945 是一种叔胺，是一种高度特异性的 Rev-erbα/REV-ERBα 拮抗剂，其 EC50 值分别为 21.5 μM 和 20.8 μM。GSK2945 可增强胆固醇 7α-羟化酶 (CYP7A1) 的水平和胆固醇代谢。

体外研究

GSK2945 在剂量依赖性地增强 Rev-erbα 的转录活性以及其靶基因 Bmal1 的 luciferase 报告（EC50 值为 2.05 μM）。在小鼠和人类原代肝细胞中，20 μM 浓度的 GSK2945 处理后可以增加 Cyp7a1/CYP7A1 的水平。此外，GSK2945 (20 μM) 还会增加 Lrh-1/LRH-1 (Cyp7a1/CYP7A1 的已知肝细胞激活剂) 的 mRNA 和蛋白质表达。

RT-PCR 结果

细胞系	小鼠（雄性，CD1）和人类（雄性，白种人）原代肝细胞
浓度	20 μM
培养时间	12小时和24小时
结果	在24小时时显著增加了 Cyp7a1 的 mRNA 和蛋白质表达。在人类原代肝细胞中，CYP7A1 的 mRNA 和蛋白质水平升高，Lrh-1/LRH-1 上调。

体内研究

在雄性 C57BL/6 小鼠（8-10 周龄）中，通过腹腔注射给予 GSK2945 (0-10 mg/kg；每天两次；连续7天) 可以增加肝胆固醇 7α-羟化酶 (Cyp7a1) 水平并降低血液中的总胆固醇。

实验结果

动物模型	雄性 C57BL/6 小鼠（8-10 周龄）
用药	0 mg/kg 或 10 mg/kg
给药方式	腹腔注射；每天两次；连续7天
结果	提高了肝脏胆固醇 7α-羟化酶 (Cyp7a1) 水平并降低了血液中总胆固醇。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  5-硝基噻吩-2-甲醛 、 N-[(4-chloro-2-methylphenyl)methyl]-1-(4-chlorophenyl)methanamine 在 三乙酰氧基硼氢化钠 、 溶剂黄146 作用下， 以 1,2-二氯乙烷 为溶剂， 生成 N-(4-chloro-2-methylbenzyl)-N-(4-chlorobenzyl)-1-(5-nitrothiophen-2-yl)methanamine
  参考文献：
  名称：

  REV-ERBα Regulates CYP7A1 Through Repression of Liver Receptor Homolog-1

  摘要：

  核血红素受体逆成红细胞增多症病毒 (REV-ERB) α（一种转录抑制因子）已知可调节胆固醇 7 α-羟化酶 (CYP7A1) 和胆汁酸合成。然而，REV-ERB α 调节 CYP7A1 的机制仍不清楚。在这里，我们研究了 LRH-1 在 REV-ERB α 调节 CYP7A1 和胆固醇代谢中的作用。我们首先将叔胺 N-(4-氯-2-甲基苄基)-N-(4-氯苄基)-1-(5-硝基噻吩-2-基)甲胺 (GSK2945) 表征为高度特异性的 Rev-erb α / REV-ERB α 拮抗剂使用基于细胞的测定法证实了 Rev-erb α 在小鼠肝脏中的表达。 GSK2945 治疗可增加野生型小鼠肝脏胆固醇 7α-羟化酶 (Cyp7a1) 水平并降低血浆胆固醇。同样，该化合物增加了高胆固醇血症小鼠 Cyp7a1 的表达和微粒体活性。这与血浆和肝脏胆固醇的降低以及胆汁酸的产生增加相一致。 GSK2945 处理后，小鼠和人类原代肝细胞中 Cyp7a1/CYP7A1 水平也有所增加。在这些实验中，我们观察到 Lrh-1/LRH-1（一种已知的 Cyp7a1/CYP7A1 肝脏激活剂）mRNA 和蛋白质平行增加。荧光素酶报告基因、迁移率变化和染色质免疫沉淀分析表明，Lrh-1/LRH-1 是 Rev-erb α /REV-ERB α 的直接靶基因。此外，肝脏中 Lrh-1 的条件性缺失消除了 Rev-erb α 对小鼠 Cyp7a1 和胆固醇代谢的调节作用。总之，Rev-erb α 通过抑制 Lrh-1 受体来调节 Cyp7a1 和胆固醇代谢。靶向 REV-ERB α /LRH-1 轴可能代表一种治疗胆固醇相关疾病的新方法。

  DOI：

  10.1124/dmd.117.078105

文献信息

• Optimized Chemical Probes for REV-ERBα
  作者：Ryan P. Trump、Stefano Bresciani、Anthony W. J. Cooper、James P. Tellam、Justyna Wojno、John Blaikley、Lisa A. Orband-Miller、Jennifer A. Kashatus、Mohamed Boudjelal、Helen C. Dawson、Andrew Loudon、David Ray、Daniel Grant、Stuart N. Farrow、Timothy M. Willson、Nicholas C. O. Tomkinson

  DOI：10.1021/jm400458q

  日期：2013.6.13

  REV-ERB alpha has emerged as an important target for regulation of circadian rhythm and its associated physiology. Herein, we report on the optimization of a series of REV-ERB alpha agonists based on G5K4112 (1) for potency, selectivity, and bioavailability.(1) Potent REV-ERB alpha agonists 4, 10, 16, and 23 are detailed for their ability to suppress BMAL and IL-6 expression from human cells while also demonstrating excellent selectivity over LAR alpha. Amine 4 demonstrated in vivo bioavailability after either iv or oral dosing.