tert-butyl (1-benzylpiperidin-3-yl)methyl(2-methoxyethyl)carbamate | 1585985-05-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 英文名称: tert-butyl (1-benzylpiperidin-3-yl)methyl(2-methoxyethyl)carbamate
• 英文别名: (±)-tert-butyl((1-benzylpiperidin-3-yl)methyl)(2-methoxyethyl)carbamate；tert-butyl N-[(1-benzylpiperidin-3-yl)methyl]-N-(2-methoxyethyl)carbamate
• CAS: 1585985-05-2
• 化学式: C₂₁H₃₄N₂O₃
• 分子量: 362.513
• InChiKey: OCYMPXQKLBSWMS-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.2
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.67
• 拓扑面积：
  42
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  tert-butyl (1-benzylpiperidin-3-yl)methyl(2-methoxyethyl)carbamate 在 盐酸 、 10 wt% Pd(OH)2 on carbon 、 caesium carbonate 、 环己烯 作用下， 以 甲醇 、 乙醚 、 丙酮 为溶剂， 反应 68.0h， 生成 (±)-2-methoxy-N-((1-(prop-2-ynyl)piperidin-3-yl)methyl)ethanamine dihydrochloride
  参考文献：
  名称：

  N-炔丙基哌啶与萘-2-甲酰胺或萘-2-磺酰胺部分：潜在的多功能抗阿尔茨海默氏病药物

  摘要：

  在阿尔茨海默氏病患者的大脑中，丁酰胆碱酯酶（BChE）和单胺氧化酶B（MAO-B）的酶活性增加。虽然BChE是减轻胆碱能功能减退引起的症状的可行治疗靶标，但MAO-B是预防阿尔茨海默氏病神经退行性变的潜在治疗靶标。从基于哌啶的选择性人（h）BChE抑制剂和基于炔丙基胺的MAO抑制剂开始，我们已经设计，合成和生化评估了一系列N-炔丙基哌啶。所有这些化合物对hBChE的抑制作用均优于相关酶，乙酰胆碱酯酶，并在平行的人工膜渗透测定中越过血脑屏障。一种抑制剂（化合物的晶体结构）3）与hBChE复合显示其结合模式。三种化合物（4，5，6）表明MAO-B的伴随抑制。另外，最有效的hBChE抑制剂7和双重BChE和MAO-B抑制剂6是无细胞毒性的，并且受毒性淀粉样β肽物质保护的神经元SH-SY5Y细胞。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2016.11.032
• 作为产物：
  描述：

  3-哌啶甲酸 在 lithium aluminium tetrahydride 、 potassium carbonate 、 O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 22.0h， 生成 tert-butyl (1-benzylpiperidin-3-yl)methyl(2-methoxyethyl)carbamate
  参考文献：
  名称：

  N-炔丙基哌啶与萘-2-甲酰胺或萘-2-磺酰胺部分：潜在的多功能抗阿尔茨海默氏病药物

  摘要：

  在阿尔茨海默氏病患者的大脑中，丁酰胆碱酯酶（BChE）和单胺氧化酶B（MAO-B）的酶活性增加。虽然BChE是减轻胆碱能功能减退引起的症状的可行治疗靶标，但MAO-B是预防阿尔茨海默氏病神经退行性变的潜在治疗靶标。从基于哌啶的选择性人（h）BChE抑制剂和基于炔丙基胺的MAO抑制剂开始，我们已经设计，合成和生化评估了一系列N-炔丙基哌啶。所有这些化合物对hBChE的抑制作用均优于相关酶，乙酰胆碱酯酶，并在平行的人工膜渗透测定中越过血脑屏障。一种抑制剂（化合物的晶体结构）3）与hBChE复合显示其结合模式。三种化合物（4，5，6）表明MAO-B的伴随抑制。另外，最有效的hBChE抑制剂7和双重BChE和MAO-B抑制剂6是无细胞毒性的，并且受毒性淀粉样β肽物质保护的神经元SH-SY5Y细胞。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2016.11.032

文献信息

• [EN] DISUBSTITUTED PIPERIDINE DERIVATIVES AS BUTYRYLCHOLINESTERASE INHIBITORS FOR USE IN THE TREATMENT OF ALZHEIMER<br/>[FR] DÉRIVÉS DE PIPÉRIDINE DISUBSTITUÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA BUTYRYLCHOLINESTÉRASE POUR LEUR UTILISATION DANS LE TRAITEMENT DE LA MALADIE D'ALZHEIMER
  申请人：UNIV LJUBLJANI

  公开号：WO2016151484A1

  公开（公告）日：2016-09-29

  This invention relates to new inhibitors of butyrylcholinesterase with general formulas I and II, where substituents are described in patent description. Compounds can be in the form of pure enantiomers or as racemic mixtures, or in the form of pharmaceutically acceptable salts. The present invention relates to the use of these inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease and other forms of dementia.

  该发明涉及具有一般公式I和II的新丁酰胆碱酯酶抑制剂，其中取代基在专利说明中描述。化合物可以是纯对映体的形式，也可以是消旋混合物的形式，或者是药用盐的形式。本发明涉及利用这些抑制剂治疗阿尔茨海默病和其他形式的痴呆症。
• Straightforward synthesis of orthogonally protected piperidin-3-ylmethanamine and piperidin-4-ylmethanamine derivatives
  作者：Urban Košak、Boris Brus、Stanislav Gobec

  DOI：10.1016/j.tetlet.2014.02.034

  日期：2014.3

  The 1,3- and 1,4-disubstituted piperidines are important building blocks in medicinal chemistry and drug discovery. We present the synthesis of orthogonally protected piperidin-3-ylmethanamine and piperidin-4-ylmethanamine derivatives from commercially available nipecotamide, isonipecotamide, nipecotic acid and isonipecotic acid. This is a straightforward two-step procedure that gives high overall yields. Purification of the intermediates using this procedure is not necessary, and the final compounds are purified by simple flash column chromatography. (C) 2014 Elsevier Ltd. All rights reserved.
• Discovery, Biological Evaluation, and Crystal Structure of a Novel Nanomolar Selective Butyrylcholinesterase Inhibitor
  作者：Boris Brus、Urban Košak、Samo Turk、Anja Pišlar、Nicolas Coquelle、Janko Kos、Jure Stojan、Jacques-Philippe Colletier、Stanislav Gobec

  DOI：10.1021/jm501195e

  日期：2014.10.9

  Butyrylcholinesterase (BChE) is regarded as a promising drug target as its levels and activity significantly increase in the late stages of Alzheimer's disease. To discover novel BChE inhibitors we used a hierarchical virtual screening protocol followed by biochemical evaluation of 40 highest scoring hit compounds. Three of the compounds identified showed significant inhibitory activities against BChE. The most potent compound 1 (IC50 = 21.3 nM) was resynthesized and resolved into its pure enantiomers. A high degree of stereoselective activity was revealed and a dissociation constant of 2.7 nM was determined for the most potent steroisomer (+)-1. The crystal structure of human BChE in complex with compound (+)-1 was solved revealing the binding mode and providing clues for potential optimization additionally,compound 1 inhibited amyloid (beta)1-42 peptide self-induced aggregation into fibrils (by 61.7% at 10 mu M) and protected cultured SH-SYSY cells against amyloid-beta-induced toxicity. These data suggest that compound 1 represents a promising candidate for hit to-lead follow up in the drug-discovery process against Alzheimer's disease
• DISUBSTITUTED PIPERIDINE DERIVATIVES AS BUTYRYLCHOLINESTERASE INHIBITORS FOR USE IN THE TREATMENT OF ALZHEIMER
  申请人：Univerza V Ljubljani

  公开号：US20180086707A1

  公开（公告）日：2018-03-29

  This invention relates to new inhibitors of butyrylcholinesterase with general formulas I and II, where substituents are described in patent description. Compounds can be in the form of pure enantiomers or as racemic mixtures, or in the form of pharmaceutically acceptable salts. The present invention relates to the use of these inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease and other forms of dementia.
• The Magic of Crystal Structure-Based Inhibitor Optimization: Development of a Butyrylcholinesterase Inhibitor with Picomolar Affinity and in Vivo Activity
  作者：Urban Košak、Boris Brus、Damijan Knez、Simon Žakelj、Jurij Trontelj、Anja Pišlar、Roman Šink、Marko Jukič、Marko Živin、Adrian Podkowa、Florian Nachon、Xavier Brazzolotto、Jure Stojan、Janko Kos、Nicolas Coquelle、Kinga Sałat、Jacques-Philippe Colletier、Stanislav Gobec

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b01086

  日期：2018.1.11

  Alzheimer’s disease. We used structure-based drug discovery approaches to develop potent, selective, and reversible human BChE inhibitors. The most potent, compound 3, had a picomolar inhibition constant versus BChE due to strong cation−π interactions, as revealed by the solved crystal structure of its complex with human BChE. Additionally, compound 3 inhibits BChE ex vivo and is noncytotoxic. In vitro pharmacokinetic

  大脑中丁酰胆碱酯酶（BChE）的酶活性随阿尔茨海默氏病的发展而增加，因此将BChE归类为晚期阿尔茨海默氏病的有希望的药物靶标。我们使用基于结构的药物发现方法来开发有效的，选择性的和可逆的人类BChE抑制剂。最有效的化合物3由于与阳离子B相互作用强，因此与BChE具有皮摩尔的抑制常数，这是由其与人BChE的复合物的晶体结构解析得出的。另外，化合物3离体抑制BChE并且是无细胞毒性的。体外药代动力学实验表明，化合物3具有高蛋白结合性，高渗透性和代谢稳定性。最后，化合物3跨越血脑屏障，并且在东pol碱痴呆模型中改善了小鼠的记忆，认知功能和学习能力。因此，化合物3是用于开发减轻晚期阿尔茨海默氏病患者的胆碱能功能减退症状的药物的有希望的先进先导化合物。