2-{4-[4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]butyl}-1H-isoindole-1,3(2H)-dione | 120301-26-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 英文名称: 2-{4-[4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]butyl}-1H-isoindole-1,3(2H)-dione
• 英文别名: 2-(4-(4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl)butyl)isoindoline-1,3-dione；2-[4-[4-(4-Fluorophenyl)piperazin-1-yl]butyl]isoindole-1,3-dione
• CAS: 120301-26-0
• 化学式: C₂₂H₂₄FN₃O₂
• 分子量: 381.45
• InChiKey: SBPBJKBIJBOHDT-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.9
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.36
• 拓扑面积：
  43.9
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-{4-[4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]butyl}-1H-isoindole-1,3(2H)-dione 在 一水合肼 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 5.0h， 生成 4-(4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl)butan-1-amine
  参考文献：
  名称：

  一种交互式SAR方法，用于发现新的杂化硫杂探针，作为亲和力在亚纳摩尔范围内的D2样受体的配体。

  摘要：

  合成了一系列的[（苯基哌嗪基）烷基]-异吲哚-1,3-二酮衍生物，用作多巴胺能受体的探针。在该系列中，化合物6a对D4和D3受体的亲和力最高，Ki值在低纳摩尔范围内，D2 / D4-和D2 / D3-选择性指数分别为72和20。采用最优化回合，得到Ki（D4）值为0.62 nM的D4选择性配体噻吩-2-羧酰胺9a，其丁基类似物10a的Ki（D4）和Ki（D3）值为0.03和0.26 nM。对接实验揭示了独特的D4残基Arg186在操纵配体D4亚型受体选择性中的重要性。

  DOI：

  10.1002/cbdv.201300204
• 作为产物：
  描述：

  1-氯-4-氟苯 在 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 三乙胺 、 sodium t-butanolate 、 2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 乙腈 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 2-{4-[4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]butyl}-1H-isoindole-1,3(2H)-dione
  参考文献：
  名称：

  Evaluation of Substituted N-Phenylpiperazine Analogs as D3 vs. D2 Dopamine Receptor Subtype Selective Ligands

  摘要：

  N-苯基哌嗪类似物尽管这两种D2样多巴胺受体亚型在氨基酸序列上具有显著的同源性，但可以选择性地结合到D3与D2多巴胺受体亚型。发现许多这些受体亚型选择性化合物的结合与它们能够以双结合方式结合到D3多巴胺受体亚型的能力一致。在本研究中，评估了一系列3-硫代苯基和4-噻唑基苯基氟代N-苯基哌嗪类似物。发现化合物6a以纳摩尔亲和力结合到人类D3受体，具有显著的D3与D2结合选择性（约500倍）。化合物6a还在两种体内实验中进行了测试：（1）使用DBA/2J小鼠的致幻依赖性头部抽搐反应抑制实验和（2）使用单侧6-羟基多巴胺损伤（半帕金森）大鼠的L-多巴依赖性异常不自主运动（AIM）抑制实验。发现化合物6a在两种实验中均具有活性。该化合物可能有助于更好地理解双结合D3多巴胺受体选择性配体如何导致开发用于治疗帕金森病患者的左多巴诱发的运动障碍（LID）的药物治疗方法。

  DOI：

  10.3390/molecules26113182

文献信息

• Design, synthesis, and evaluation of bitopic arylpiperazine-phthalimides as selective dopamine D₃ receptor agonists
  作者：Yongkai Cao、Ningning Sun、Jiumei Zhang、Zhiguo Liu、Yi-zhe Tang、Zhengzhi Wu、Kyeong-Man Kim、Seung Hoon Cheon

  DOI：10.1039/c8md00237a

  日期：——

  docking demonstrated that the orientation of Leu2.64 and Phe7.39 and the packing at the junction of helices may affect the specificity for D3R over D2R. Functional evaluation revealed that D3R-selective ligand 9i displayed a subpicomolar agonist activity at D3R with a 199-fold increase in potency compared to quinpirole. These results may be useful for the fragment-based design of bitopic compounds as selective

  多巴胺D 3受体（D 3 R）是公认的治疗神经系统疾病和神经精神疾病的治疗靶标。特别地，已经验证了可以消除与多巴胺D 2受体（D 2 R）治疗剂相关的副作用的D 3 R选择性配体。但是，信号通路的高度同源性以及D 2 R和D 3 R之间的序列相似性使D 3 R选择性配体的开发具有挑战性。在本文中，我们基于片段和分子对接启发设计，设计并合成了一系列哌嗪-邻苯二甲酰亚胺双位配体。化合物9i在这些双位配体中，被鉴定为最有选择性的D 3 R配体。与参考化合物1和2相比，其选择性分别提高了9倍和2倍，并且比化合物2的效价高21倍。分子对接表明亮氨酸的取向2.64和Phe 7.39和在螺旋的结填料可能影响d特异性3 R经由d 2 R.功能评价揭示，d 3 R-选择性配体9i中在显示亚皮摩尔激动剂活性d 3与喹吡罗相比，R的效价提高了199倍。这些结果可能对双主题化合物作为选择性D 3 R配体的基于片段的设计有用。
• Acrylamide derivatives as antiallergic agents. I. Synthesis and structure-activity relationships of N-((4-substituted 1-piperazinyl)alkyl)-3-(aryl and heteroaryl)acrylamides.
  作者：Yoshinori NISHIKAWA、Tokuhiko SHINDO、Katsumi ISHI、Hideo NAKAMURA、Tatsuya KON、Hitoshi UNO

  DOI：10.1248/cpb.37.100

  日期：——

  A new series of acrylamide derivatives (7-10) were synthesized. Antiallergic activity of these compounds was evaluated and their structure-activity relationships were examined. Compounds 10d, N[4-(4-diphenylmethyl-1-piperazinyl)buthyl]3-(3-pyridyl)acrylamide, showed antiallergic activity equivalent or superior to that of ketotifen in the rat passive cutaneous anaphylaxis (PCA) test by oral administration. Compound 10d, unlike ketotifen, had more potent in vitro 5-lipoxygenase inhibitory activity than caffeic acid, whereas its in vitro antihistamine activity was weaker than that of ketotifen. In addition, its inhibitory activity against histamine release from rat mast cells was approximately two-thirds as potent as that of disodium cromoglycate (DSCG). Compound 10d is a promising agent for treating a variety of allergic diseases.

  一系列新的丙烯酰胺衍生物（7-10）被合成。对这些化合物的抗过敏活性进行了评估，并考察了它们的结构-活性关系。化合物10d，即N[4-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)丁基]3-(3-吡啶基)丙烯酰胺，在口服给药的大鼠被动皮肤过敏反应（PCA）测试中显示出与酮替芬相当或更优越的抗过敏活性。与酮替芬不同，10d在体外对5-脂氧合酶的抑制活性比咖啡酸更强，而其体外抗组胺活性则弱于酮替芬。此外，它对大鼠肥大细胞释放组胺的抑制活性约为色甘酸二钠（DSCG）的三分之二。化合物10d是一种有前途的多种过敏性疾病治疗药物。
• Benzimidazolone-based selective σ2 receptor ligands: Synthesis and pharmacological evaluation
  作者：Sebastiano Intagliata、Walid F. Alsharif、Christophe Mesangeau、Nicola Fazio、Michael Seminerio、Yan-Tong Xu、Rae R. Matsumoto、Christopher R. McCurdy

  DOI：10.1016/j.ejmech.2019.01.019

  日期：2019.3

  continuation of our previous efforts to develop new selective σ2R ligands, a series of benzimidazolone derivatives were designed, synthesized, and characterized. The newly synthesized ligands were evaluated through in vitro radioligand binding assays to determine their affinity and selectivity towards both σ1 and σ2 receptors. Several derivatives displayed high affinity for the σ2R (Ki = 0.66-68.5 nM)

  Sigma 受体 (σR) 被认为是开发治疗多种疾病的新药物的重要且有效的靶标。它们与许多中枢神经系统疾病、神经性疼痛、成瘾和癌症的潜在关系已被广泛报道。特别是，σ2R 已被确定为开发旨在治疗与滥用药物相关的负面影响的药剂的潜在目标。作为我们之前开发新型选择性 σ2R 配体努力的延续，我们设计、合成并表征了一系列苯并咪唑酮衍生物。通过体外放射性配体结合测定评估新合成的配体，以确定它们对 σ1 和 σ2 受体的亲和力和选择性。与 σ1R (σ1/σ2 = 5.8-1139) 相比，几种衍生物对 σ2R (Ki = 0.66-68.5 nM) 显示出高亲和力，并且从偏好到选择性变化。其中，化合物1-4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丁基}-3-丙基-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮二盐酸盐(14)显示出产生剂量的能力在啮齿类动物模型中注射 10 mg/kg (ip) 后，可卡因的惊厥效应呈依赖性降低。这些初步结果支持使用选择性
• An Interactive SAR Approach to Discover Novel Hybrid Thieno Probes as Ligands for D2-Like Receptors with Affinities in the Subnanomolar Range
  作者：Mohamed A. O. Abdel-Fattah、Jochen Lehmann、Ashraf H. Abadi

  DOI：10.1002/cbdv.201300204

  日期：2013.12

  ,3-dione derivatives was synthesized to serve as probes for dopaminergic receptors. Among this series, compound 6a showed the highest affinity towards D4 and D3 receptors with Ki values in the low nanomolar range, and D2/D4- and D2/D3-selectivity indices of 72 and 20, respectively. Optimization rounds were adopted and led to the D4-selective ligand thiophene-2-carboxamide 9a with a Ki (D4) value of

  合成了一系列的[（苯基哌嗪基）烷基]-异吲哚-1,3-二酮衍生物，用作多巴胺能受体的探针。在该系列中，化合物6a对D4和D3受体的亲和力最高，Ki值在低纳摩尔范围内，D2 / D4-和D2 / D3-选择性指数分别为72和20。采用最优化回合，得到Ki（D4）值为0.62 nM的D4选择性配体噻吩-2-羧酰胺9a，其丁基类似物10a的Ki（D4）和Ki（D3）值为0.03和0.26 nM。对接实验揭示了独特的D4残基Arg186在操纵配体D4亚型受体选择性中的重要性。
• HIGHLY SELECTIVE SIGMA RECEPTOR RADIOLIGANDS
  申请人：McCurdy Christopher R.

  公开号：US20110280804A1

  公开（公告）日：2011-11-17

  Compounds having the general formula III′, or IV′ wherein R 1 can be a radical of an optionally substituted C-4 to C-7 N-containing heterocycle or a radical of an optionally substituted cyclic or acyclic tertiary amine or isoindoline-1,3-dione: R 2,4,5,6 can each independently be any one or combinations of the following moieties, cyano, nitro, acyl, alkyl, amido, azido, isothiocyanate, isocyanate, optionally substituted anilino, halogens, ethers, sulfonamides, thioacyl, nitro, aromatic, heterocyclic, olefinic, acetylene, deuterium, or tritium; Y is S; Z can be either H, O, S, S—R or NR where R groups can be either H, aryls, alkyls, or cycloalkyls; “n” can be 1 to 5 carbons in length and stereoisomers, functional analogs, and pharmaceutically acceptable salts thereof and wherein the moiety bridging R 1 and N can be a substituted alkylene, optionally substituted alkenylene or optionally substituted alkynylene and where the alkylene group can include an inserted C 3 -C 5 cycloalkyl group, aromatic, and heterocyclic group; and wherein X is C 1 -C 4 radiohaloalkyl.

  具有通式III'或IV'的化合物，其中R1可以是一个可选取代的C-4到C-7含氮杂环的基团，或者是一个可选取代的环状或非环状三级胺或异吲哚啉-1,3-二酮的基团；R2、4、5、6可以各自独立地是以下任何一种或组合：氰基、硝基、酰基、烷基、酰胺基、偶氮基、异硫氰酸酯基、异氰酸酯基、可选取代的苯胺基、卤素、醚、磺酰胺基、硫代酰基、芳香族、杂环、烯烃、乙炔、氘或氚；Y是S；Z可以是H、O、S、S-R或NR，其中R基团可以是H、芳基、烷基或环烷基；“n”可以是1到5个碳原子，包括立体异构体、功能类似物和药物可接受的盐；其中桥接R1和N的基团可以是取代的烷基、可选取代的烯基或可选取代的炔基，其中烷基可以包括插入的C3-C5环烷基、芳香族和杂环基团；X为C1-C4放射性卤代烷基。