(Z)-N-(4-((3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)phenyl)amino)-7-ethoxyquinazolin-6-yl)-4-(dimethylamino)-2-fluorobut-2-enamide | 1420404-00-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 英文名称: (Z)-N-(4-((3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)phenyl)amino)-7-ethoxyquinazolin-6-yl)-4-(dimethylamino)-2-fluorobut-2-enamide
• 英文别名: (Z)-N-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-7-ethoxyquinazolin-6-yl]-4-(dimethylamino)-2-fluorobut-2-enamide
• CAS: 1420404-00-7
• 化学式: C₂₈H₂₈ClFN₆O₃
• 分子量: 551.02
• InChiKey: LHHLPNVJMCVRGH-YVNNLAQVSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.6
• 重原子数：
  39
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.21
• 拓扑面积：
  102
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  二甲胺基乙醛盐酸盐 、 diethyl (2-((4-((3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)phenyl)amino)-7-ethoxyquinazolin-6-yl)amino)-1-fluoro-2-oxoethyl)phosphonate 在 sodium hydroxide 作用下， 以 乙醇 、 水 为溶剂， 以34.2%的产率得到(Z)-N-(4-((3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)phenyl)amino)-7-ethoxyquinazolin-6-yl)-4-(dimethylamino)-2-fluorobut-2-enamide
  参考文献：
  名称：

  一种化学调整的策略，用于开发具有改善的安全性和药代动力学特性的新型不可逆EGFR-TK抑制剂

  摘要：

  EGFR中的Gatekeeper T790 M突变是获得性耐药的最普遍因素。带有丙烯酰胺的喹唑啉衍生物是克服耐药性的强大不可逆抑制剂。然而，对非特异性共价修饰的风险的担忧促使了新型半胱氨酸靶向抑制剂的开发。在本文中，我们证明了可以对氟取代的烯烃进行调节，以改变其迈克尔加成反应性。将这些烯烃掺入喹唑啉模板中可产生具有增强的安全性和药代动力学特性的有效EGFR抑制剂。铅化合物5a已针对EGFR WT，EGFR T790M以及A431和H1975癌细胞系进行了验证。另外，化合物5a与阿法替尼相比，对EGFR依赖性癌细胞SW620的抑制作用较弱。在鼠EGFR L858R / T790M驱动的H1975异种移植模型中，以30 mg / kg的剂量口服5a会导致肿瘤消退。同样，5a表现出改善的口服生物利用度和安全性，以及良好的组织分布特性和增强的大脑吸收能力。这些发现为治疗具有耐药性的非小细胞肺癌患者提供了有前途的策略基础。

  DOI：

  10.1021/jm5014659

文献信息

• QUINAZOLINE DERIVATIVE, PREPARATION METHOD THEREFOR, INTERMEDIATE, COMPOSITION AND APPLICATION THEREOF
  申请人：Xia Guangxin

  公开号：US20140206687A1

  公开（公告）日：2014-07-24

  Disclosed are as represented by Formula (I) a quinazoline derivative and a pharmaceutical acceptable salt thereof, or, an enantiomer, a non-enantiomer, a tautomer, a racemate, a solvate, a metabolic precursor, or a prodrug of both. Also disclosed are a preparation method therefor, an intermediate, a pharmaceutical composition having the quinazoline derivative, and an application thereof. The quinazoline derivative of the present invention is provided with improved anti-tumor activity.

  根据公式（I）所表示的是喹唑啉衍生物及其药用可接受盐，或者其对映体、非对映体、互变异构体、消旋体、溶剂合物、代谢前体或两者的前药。还公开了其制备方法、中间体、含有喹唑啉衍生物的药物组合物以及其应用。本发明的喹唑啉衍生物具有改善的抗肿瘤活性。
• US9371292B2
  申请人：——

  公开号：US9371292B2

  公开（公告）日：2016-06-21
• A Chemical Tuned Strategy to Develop Novel Irreversible EGFR-TK Inhibitors with Improved Safety and Pharmacokinetic Profiles
  作者：Guangxin Xia、Wenteng Chen、Jing Zhang、Jiaan Shao、Yong Zhang、Wei Huang、Leduo Zhang、Weixing Qi、Xing Sun、Bojun Li、Zhixiong Xiang、Chen Ma、Jia Xu、Hailin Deng、Yufeng Li、Ping Li、Hong Miao、Jiansheng Han、Yanjun Liu、Jingkang Shen、Yongping Yu

  DOI：10.1021/jm5014659

  日期：2014.12.11

  reactivity. Incorporation of these olefins into the quinazoline templates produced potent EGFR inhibitors with improved safety and pharmacokinetic properties. A lead compound 5a was validated against EGFRWT, EGFRT790M as well as A431 and H1975 cancer cell lines. Additionally, compound 5a displayed a weaker inhibition against the EGFR-independent cancer cell line SW620 when compared with afatinib. Oral administration

  EGFR中的Gatekeeper T790 M突变是获得性耐药的最普遍因素。带有丙烯酰胺的喹唑啉衍生物是克服耐药性的强大不可逆抑制剂。然而，对非特异性共价修饰的风险的担忧促使了新型半胱氨酸靶向抑制剂的开发。在本文中，我们证明了可以对氟取代的烯烃进行调节，以改变其迈克尔加成反应性。将这些烯烃掺入喹唑啉模板中可产生具有增强的安全性和药代动力学特性的有效EGFR抑制剂。铅化合物5a已针对EGFR WT，EGFR T790M以及A431和H1975癌细胞系进行了验证。另外，化合物5a与阿法替尼相比，对EGFR依赖性癌细胞SW620的抑制作用较弱。在鼠EGFR L858R / T790M驱动的H1975异种移植模型中，以30 mg / kg的剂量口服5a会导致肿瘤消退。同样，5a表现出改善的口服生物利用度和安全性，以及良好的组织分布特性和增强的大脑吸收能力。这些发现为治疗具有耐药性的非小细胞肺癌患者提供了有前途的策略基础。