(2S,3S)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;(4R)-6-fluoro-2,2-bis(fluoromethyl)-3,4-dihydrochromen-4-amine | 1221443-79-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并吡喃
• 英文名称: (2S,3S)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;(4R)-6-fluoro-2,2-bis(fluoromethyl)-3,4-dihydrochromen-4-amine
• CAS: 1221443-79-3
• 化学式: C₄H₆O₆*C₁₁H₁₂F₃NO
• 分子量: 381.306
• InChiKey: KIXVRXCBMNLQKU-VXLLBCKSSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.16
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.47
• 拓扑面积：
  150
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  11

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  phenyl N-(3-methylisoquinolin-5-yl)carbamate 、 (2S,3S)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;(4R)-6-fluoro-2,2-bis(fluoromethyl)-3,4-dihydrochromen-4-amine 在 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 2.5h， 生成 (R)-1-(6-fluoro-2,2-bis(fluoromethyl)chroman-4-yl)-3-(3-methylisoquinolin-5-yl)urea
  参考文献：
  名称：

  [EN] TRPV1 ANTAGONISTS
  [FR] ANTAGONISTES DE TRPV1

  摘要：

  本文披露了式（I）的化合物，或其药用可接受的盐、溶剂化合物、前药、前药的盐或它们的组合，其中R1、R2、R3、R4和m在规范中有定义。还披露了包含这种化合物的组合物以及使用这种化合物和组合物治疗疾病和疾病的方法。

  公开号：

  WO2010045402A1
• 作为产物：
  描述：

  D-酒石酸 、 (R)-4-azido-6-fluoro-2,2-bis(fluoromethyl)chroman 在 palladium on activated carbon 、 氢气 作用下， 以 甲醇 、 异丙醇 为溶剂， 反应 3.0h， 以15.7 g的产率得到(2S,3S)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;(4R)-6-fluoro-2,2-bis(fluoromethyl)-3,4-dihydrochromen-4-amine
  参考文献：
  名称：

  Efficient and general asymmetric syntheses of (R)-chroman-4-amine salts

  摘要：

  Starting from a variety of substituted chroman-4-ones, a highly enantioselective CBS reduction using in situ-generated B-H catalyst gave (S)-chroman-4-ols. Azide inversion and reduction gave crude (R)-chroman-4-amines, which could be purified without chromatography by isolation as the (R)-mandelic or D-tartaric acid salts with good yields and excellent ee. (C) 2010 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.tetlet.2010.09.006

文献信息

• Discovery of (<i>R</i>)-1-(7-Chloro-2,2-bis(fluoromethyl)chroman-4-yl)-3-(3-methylisoquinolin-5-yl)urea (A-1165442): A Temperature-Neutral Transient Receptor Potential Vanilloid-1 (TRPV1) Antagonist with Analgesic Efficacy
  作者：Eric A. Voight、Arthur R. Gomtsyan、Jerome F. Daanen、Richard J. Perner、Robert G. Schmidt、Erol K. Bayburt、Stanley DiDomenico、Heath A. McDonald、Pamela S. Puttfarcken、Jun Chen、Torben R. Neelands、Bruce R. Bianchi、Ping Han、Regina M. Reilly、Pamela H. Franklin、Jason A. Segreti、Richard A. Nelson、Zhi Su、Andrew J. King、James S. Polakowski、Scott J. Baker、Donna M. Gauvin、LaGeisha R. Lewis、Joseph P. Mikusa、Shailen K. Joshi、Connie R. Faltynek、Philip R. Kym、Michael E. Kort

  DOI：10.1021/jm500916t

  日期：2014.9.11

  The synthesis and characterization of a series of selective, orally bioavailable 1-(chroman-4-yl)urea TRPV1 antagonists is described. Whereas first-generation antagonists that inhibit all modes of TRPV1 activation can elicit hyperthermia, the compounds disclosed herein do not elevate core body temperature in preclinical models and only partially block acid activation of TRPV1. Advancing the SAR of this series led to the eventual identification of (R)-1-(7-chloro-2,2-bis(fluoromethyl)chroman-4-yl)-3-(3-methylisoquinolin-5-yl)urea (A-1165442, 52), an analogue that possesses excellent pharmacological selectivity, has a favorable pharmacokinetic profile, and demonstrates good efficacy against osteoarthritis pain in rodents.