(+)-5-(3-methoxyphenyl)-9-methylene-2-phenylethyl-2-azabicyclo[3.3.1]nonane | 949139-58-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 英文名称: (+)-5-(3-methoxyphenyl)-9-methylene-2-phenylethyl-2-azabicyclo[3.3.1]nonane
• 英文别名: (1R,5R)-5-(3-methoxyphenyl)-9-methylidene-2-(2-phenylethyl)-2-azabicyclo[3.3.1]nonane
• CAS: 949139-58-6
• 化学式: C₂₄H₂₉NO
• 分子量: 347.5
• InChiKey: YYYJBQGENJJUKD-RPWUZVMVSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.4
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.42
• 拓扑面积：
  12.5
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  2

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (+)-5-(3-methoxyphenyl)-9-methylene-2-phenylethyl-2-azabicyclo[3.3.1]nonane 在 palladium on activated charcoal 、 氢气 、 三溴化硼 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 (1R,5S,9R)-(+)-5-(3-hydroxyphenyl)-9-methyl-2-phenethyl-2-azabicyclo[3.3.1]nonane
  参考文献：
  名称：

  一种在非对映体 C9-烷基取代的 N-苯乙基-5-(3-羟基)苯基吗啡类中具有高效力和拮抗功效的 MOR 拮抗剂

  摘要：

  5-(3-羟基)苯基吗啡烷结构类化合物与经典吗啡喃、4,5-环氧吗啡喃和6,7-苯并吗啡喃不同，因为它们具有赤道取向的芳环，而不是发现的该环的轴向取向在经典阿片类药物中。这种经过修饰和简化的阿片样结构已被证明保留了抗伤害活性，具体取决于其立体化学和取代基，并且其中一些已被发现比吗啡更有效。研究发现，一种简单的 C9-羟基-5-(3-羟基)苯基吗啡烷对映体在体内的效力比吗啡强约 500 倍。我们之前已经研究过 N-苯乙基-5-(3-羟基)苯基吗啡烷类化合物中的 C9-烯基和羟烷基取代基。尚未探索类似的 C9-烷基（甲基至丁基）取代基及其非对映体组。所有这些化合物现已合成，以确定分子中 C9 位点的链长和立体化学可能对其与阿片受体相互作用的影响。我们现在使用毛喉素诱导的 cAMP 积累抑制测定报告了 16 种化合物（C9-甲基、乙基、丙基和丁基非对映体）的合成和体外活性。几种有效的（亚纳摩尔和纳摩尔）MOR

  DOI：

  10.3390/molecules28145411
• 作为产物：
  描述：

  (1R,5S)-5-(3-methoxyphenyl)-2-methyl-2-azabicyclo[3.3.1]nonan-9-one tartrate 在 溴化氰 、 potassium carbonate 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙腈 为溶剂， 反应 35.0h， 生成 (+)-5-(3-methoxyphenyl)-9-methylene-2-phenylethyl-2-azabicyclo[3.3.1]nonane
  参考文献：
  名称：

  一种在非对映体 C9-烷基取代的 N-苯乙基-5-(3-羟基)苯基吗啡类中具有高效力和拮抗功效的 MOR 拮抗剂

  摘要：

  5-(3-羟基)苯基吗啡烷结构类化合物与经典吗啡喃、4,5-环氧吗啡喃和6,7-苯并吗啡喃不同，因为它们具有赤道取向的芳环，而不是发现的该环的轴向取向在经典阿片类药物中。这种经过修饰和简化的阿片样结构已被证明保留了抗伤害活性，具体取决于其立体化学和取代基，并且其中一些已被发现比吗啡更有效。研究发现，一种简单的 C9-羟基-5-(3-羟基)苯基吗啡烷对映体在体内的效力比吗啡强约 500 倍。我们之前已经研究过 N-苯乙基-5-(3-羟基)苯基吗啡烷类化合物中的 C9-烯基和羟烷基取代基。尚未探索类似的 C9-烷基（甲基至丁基）取代基及其非对映体组。所有这些化合物现已合成，以确定分子中 C9 位点的链长和立体化学可能对其与阿片受体相互作用的影响。我们现在使用毛喉素诱导的 cAMP 积累抑制测定报告了 16 种化合物（C9-甲基、乙基、丙基和丁基非对映体）的合成和体外活性。几种有效的（亚纳摩尔和纳摩尔）MOR

  DOI：

  10.3390/molecules28145411

文献信息

• Probes for Narcotic Receptor Mediated Phenomena. 34. Synthesis and Structure−Activity Relationships of a Potent μ-Agonist δ-Antagonist and an Exceedingly Potent Antinociceptive in the Enantiomeric C9-Substituted 5-(3-Hydroxyphenyl)-<i>N</i>-phenylethylmorphan Series
  作者：Anne-Cécile Hiebel、Yong Sok Lee、Edward Bilsky、Denise Giuvelis、Jeffrey R. Deschamps、Damon A. Parrish、Mario D. Aceto、Everette L. May、Louis S. Harris、Andrew Coop、Christina M. Dersch、John S. Partilla、Richard B. Rothman、Kejun Cheng、Arthur E. Jacobson、Kenner C. Rice

  DOI：10.1021/jm061325e

  日期：2007.8.1

  Both of the enantiomers of 5-(3-hydroxyphenyl)-N-phenylethylmorphan with C9 alpha-methyl, C9-methylene, C9-keto, and C9 alpha- and C9 beta-hydroxy substituents were synthesized and pharmacologically evaluated. Three of the 10 compounds, (1R,5R,9S)-(-)-9-hydroxy-5-(3-hydroxyphenyl-2-phenylethyl-2-azabicyclo[3.3.1]nonane ((1R,5R,9S)-(-)-10), (1R,5S)-(+)-5-(3-hydroxyphenyl)-9-methylene-2-phenethyl-2-azabicyclo[3.3. I]nonane ((IR,5S)-(+)-14), and (IR,5S,9R)-(-)-5-(3-hydroxyphenyl)-9-methyl-2-phenethyl-2-azabicyclo-[3.3. I]nonane ((lR,5S,9R)-(+)-15) had subnanomolar affinity at mu-opioid receptors (K-i = 0.19, 0.19, and 0.63 nM, respectively). The (1R,5S)-(+)-14 was found to be a mu-opioid agonist and a mu-, delta-, and kappa-antagonist in [35S]GTP-gamma-S assays and was approximately 50 times more potent than morphine in a number of acute and subchronic pain assays, including thermal and visceral models of nociception. The (I R,5R,9S)-(-)-10 compound with a C9-hydroxy substituent axially oriented to the piperidine ring (C9 beta-hydroxy) was a mu-agonist about 500 times more potent than morphine. In the single-dose suppression assay, it was greater than 1000 times more potent than morphine. It is the most potent known phenylmorphan antinociceptive. The molecular structures of these compounds were energy minimized with density functional theory at the B3LYP/6-31G* level and then overlaid onto (IR,5R,9S)-(-)-10 using the heavy atoms in the morphan moiety as a common docking point. Based on modeling, the spatial arrangement of the protonated nitrogen atom and the 9 beta-OH substituent in (lR,5R,9S)-(-)-10 may facilitate the alignment of a putative water chain enabling proton transfer to a nearby proton acceptor group in the,mu-opioid receptor.