(5R)-7,7-difluoro-5-methyl-4-piperazin-1-yl-5,6-dihydrocyclopenta[d]pyrimidine | 1001227-80-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 英文名称: (5R)-7,7-difluoro-5-methyl-4-piperazin-1-yl-5,6-dihydrocyclopenta[d]pyrimidine
• CAS: 1001227-80-0
• 化学式: C₁₂H₁₆F₂N₄
• 分子量: 254.283
• InChiKey: WLNLIVQNVWJVKS-MRVPVSSYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.2
• 重原子数：
  18
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.67
• 拓扑面积：
  41
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-3-((tert-butoxycarbonyl)(isopropyl)amino)-2-(4-chlorophenyl)propionic acid 、 (5R)-7,7-difluoro-5-methyl-4-piperazin-1-yl-5,6-dihydrocyclopenta[d]pyrimidine 在 O-(1H-benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 反应 4.0h， 生成 tert-butyl (S)-2-(4-chlorophenyl)-3-(4-((R)-7,7-difluoro-5-methyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]-pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)-3-oxopropyl(isopropyl)carbamate
  参考文献：
  名称：

  选择性ATP竞争性Akt抑制剂（GDC-0068）的发现和临床前药理作用，用于治疗人类肿瘤。

  摘要：

  据报道，发现和优化了一系列6,7-二氢-5 H-环戊[ d ]嘧啶化合物，它们是ATP竞争性蛋白激酶B / Akt的选择性抑制剂。最初的设计和优化是通过与Akt1和紧密相关的蛋白激酶A配合使用抑制剂的X射线结构进行的。所得到的化合物在生化分析中显示出对所有三种Akt亚型的有效抑制作用，而对其他Akt异构体的抑制作用较弱。 cAMP依赖性蛋白激酶/蛋白激酶G /蛋白激酶C扩展家族，阻断人类癌细胞系Akt多个下游靶标的磷酸化。用一种这样的化合物进行的生物学研究28（GDC-0068）证明了良好的口服暴露量对下游生物标志物具有剂量依赖性的药效学作用，并且在异种移植模型中激活了雷帕霉素途径的磷脂酰肌醇3激酶-Akt-哺乳动物靶标，因此具有强大的抗肿瘤反应。目前正在人类临床试验中对28种癌症进行评估。

  DOI：

  10.1021/jm301024w
• 作为产物：
  描述：

  (R)-tert-butyl 4-(7,7-difluoro-5-methyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate 在 盐酸 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 为溶剂， 生成 (5R)-7,7-difluoro-5-methyl-4-piperazin-1-yl-5,6-dihydrocyclopenta[d]pyrimidine
  参考文献：
  名称：

  选择性ATP竞争性Akt抑制剂（GDC-0068）的发现和临床前药理作用，用于治疗人类肿瘤。

  摘要：

  据报道，发现和优化了一系列6,7-二氢-5 H-环戊[ d ]嘧啶化合物，它们是ATP竞争性蛋白激酶B / Akt的选择性抑制剂。最初的设计和优化是通过与Akt1和紧密相关的蛋白激酶A配合使用抑制剂的X射线结构进行的。所得到的化合物在生化分析中显示出对所有三种Akt亚型的有效抑制作用，而对其他Akt异构体的抑制作用较弱。 cAMP依赖性蛋白激酶/蛋白激酶G /蛋白激酶C扩展家族，阻断人类癌细胞系Akt多个下游靶标的磷酸化。用一种这样的化合物进行的生物学研究28（GDC-0068）证明了良好的口服暴露量对下游生物标志物具有剂量依赖性的药效学作用，并且在异种移植模型中激活了雷帕霉素途径的磷脂酰肌醇3激酶-Akt-哺乳动物靶标，因此具有强大的抗肿瘤反应。目前正在人类临床试验中对28种癌症进行评估。

  DOI：

  10.1021/jm301024w

文献信息

• CYCLOPENTA [D] PYRIMIDINES AS AKT PROTEIN KINASE INHIBITORS
  申请人：Array Biopharma, Inc.

  公开号：EP2049500A1

  公开（公告）日：2009-04-22
• [EN] CYCLOPENTA [D] PYRIMIDINES AS AKT PROTEIN KINASE INHIBITORS<br/>[FR] CYCLOPENTA [D] PYRIMIDINES UTILES EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA PROTÉINE KINASE AKT
  申请人：ARRAY BIOPHARMA INC

  公开号：WO2008006032A1

  公开（公告）日：2008-01-10

  [EN] The present invention provides compounds of Formula I, including tautomers, resolved enantiomers, diastereomers, solvates, metabolites, salts and pharmaceutically acceptable prodrugs thereof. Formula (I). Also provided are methods of using the compounds of this invention as AKT protein kinase inhibitors and for the treatment of hyperproliferative diseases such as cancer.
  [FR] La présente invention concerne des composés de formule (I) et leurs tautomères, leurs énantiomères résolus, leurs diastéréomères, leurs solvates, leurs métabolites et leurs sels, ainsi que leurs promédicaments pharmaceutiquement acceptables. [Insérer formule (I)]. L'invention concerne également des procédés d'utilisation des composés de la présente invention en tant qu'inhibiteurs de la protéine kinase AKT et pour le traitement de maladies hyperprolifératives telles que le cancer.
• Discovery and Preclinical Pharmacology of a Selective ATP-Competitive Akt Inhibitor (GDC-0068) for the Treatment of Human Tumors
  作者：James F. Blake、Rui Xu、Josef R. Bencsik、Dengming Xiao、Nicholas C. Kallan、Stephen Schlachter、Ian S. Mitchell、Keith L. Spencer、Anna L. Banka、Eli M. Wallace、Susan L. Gloor、Matthew Martinson、Richard D. Woessner、Guy P.A. Vigers、Barbara J. Brandhuber、Jun Liang、Brian S. Safina、Jun Li、Birong Zhang、Christine Chabot、Steven Do、Leslie Lee、Jason Oeh、Deepak Sampath、Brian B. Lee、Kui Lin、Bianca M. Liederer、Nicholas J. Skelton

  DOI：10.1021/jm301024w

  日期：2012.9.27

  The discovery and optimization of a series of 6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidine compounds that are ATP-competitive, selective inhibitors of protein kinase B/Akt is reported. The initial design and optimization was guided by the use of X-ray structures of inhibitors in complex with Akt1 and the closely related protein kinase A. The resulting compounds demonstrate potent inhibition of all three

  据报道，发现和优化了一系列6,7-二氢-5 H-环戊[ d ]嘧啶化合物，它们是ATP竞争性蛋白激酶B / Akt的选择性抑制剂。最初的设计和优化是通过与Akt1和紧密相关的蛋白激酶A配合使用抑制剂的X射线结构进行的。所得到的化合物在生化分析中显示出对所有三种Akt亚型的有效抑制作用，而对其他Akt异构体的抑制作用较弱。 cAMP依赖性蛋白激酶/蛋白激酶G /蛋白激酶C扩展家族，阻断人类癌细胞系Akt多个下游靶标的磷酸化。用一种这样的化合物进行的生物学研究28（GDC-0068）证明了良好的口服暴露量对下游生物标志物具有剂量依赖性的药效学作用，并且在异种移植模型中激活了雷帕霉素途径的磷脂酰肌醇3激酶-Akt-哺乳动物靶标，因此具有强大的抗肿瘤反应。目前正在人类临床试验中对28种癌症进行评估。