di-tert-butyl 5,5'-((1-fluoro-6-phenyl-6H-benzo[5,6][1,3]oxazino[3,4-a]indole-3,10-diyl)bis(1H-imidazole-5,2-diyl))(3R,3'R,5S,5'S)-bis(3-fluoropyrrolidine-1-carboxylate) | 1369595-18-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 英文名称: di-tert-butyl 5,5'-((1-fluoro-6-phenyl-6H-benzo[5,6][1,3]oxazino[3,4-a]indole-3,10-diyl)bis(1H-imidazole-5,2-diyl))(3R,3'R,5S,5'S)-bis(3-fluoropyrrolidine-1-carboxylate)
• CAS: 1369595-18-5
• 化学式: C₄₅H₄₆F₃N₇O₅
• 分子量: 821.899
• InChiKey: NKGXANBGBNLYLU-RQFKMYRBSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  10.21
• 重原子数：
  60.0
• 可旋转键数：
  5.0
• 环数：
  9.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  130.6
• 氢给体数：
  2.0
• 氢受体数：
  8.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  di-tert-butyl 5,5'-((1-fluoro-6-phenyl-6H-benzo[5,6][1,3]oxazino[3,4-a]indole-3,10-diyl)bis(1H-imidazole-5,2-diyl))(3R,3'R,5S,5'S)-bis(3-fluoropyrrolidine-1-carboxylate) 在 盐酸 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 1-fluoro-3,10-bis(2-((2S,4R)-4-fluoropyrrolidin-2-yl)-1H-imidazol-5-yl)-6-phenyl-6H-benzo[5,6][1,3]oxazino[3,4-a]indole
  参考文献：
  名称：

  [EN] TETRACYCLIC INDOLE DERIVATIVES FOR TREATING HEPATITIS C VIRUS INFECTION
  [FR] DÉRIVÉS D'INDOLES TÉTRACYCLIQUES POUR LE TRAITEMENT D'UNE INFECTION PAR LE VIRUS DE L'HÉPATITE C

  摘要：

  提供了公式（I）的四环吲哚衍生物、药用盐及其药物组合物，其中A、A'、G、R1、R15、U、V、V、W、W、X、X'、Y、Y'如本发明所定义。还提供了利用这些衍生物治疗丙型肝炎病毒（HCV）感染的方法。

  公开号：

  WO2012041014A1
• 作为产物：
  描述：

  (2S,4R)-tert-butyl 4-fluoro-2-formylpyrrolidine-1-carboxylate 在 (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride 、 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 氨 、 potassium acetate 、 potassium carbonate 、 sodium sulfite 、 2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 乙醇 、 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 103.0h， 生成 di-tert-butyl 5,5'-((1-fluoro-6-phenyl-6H-benzo[5,6][1,3]oxazino[3,4-a]indole-3,10-diyl)bis(1H-imidazole-5,2-diyl))(3R,3'R,5S,5'S)-bis(3-fluoropyrrolidine-1-carboxylate)
  参考文献：
  名称：

  [EN] TETRACYCLIC INDOLE DERIVATIVES FOR TREATING HEPATITIS C VIRUS INFECTION
  [FR] DÉRIVÉS D'INDOLES TÉTRACYCLIQUES POUR LE TRAITEMENT D'UNE INFECTION PAR LE VIRUS DE L'HÉPATITE C

  摘要：

  提供了公式（I）的四环吲哚衍生物、药用盐及其药物组合物，其中A、A'、G、R1、R15、U、V、V、W、W、X、X'、Y、Y'如本发明所定义。还提供了利用这些衍生物治疗丙型肝炎病毒（HCV）感染的方法。

  公开号：

  WO2012041014A1

文献信息

• Substituted tetracyclic indole core derivatives of HCV NS5A inhibitor MK-8742
  作者：Wensheng Yu、Guowei Zhou、Craig A. Coburn、Qingbei Zeng、Ling Tong、Michael P. Dwyer、Bin Hu、Bin Zhong、Jinglai Hao、Tao Ji、Shuai Zan、Lei Chen、Robert Mazzola、Jae-Hun Kim、Deyou Sha、Oleg Selyutin、Stuart B. Rosenblum、Brian Lavey、Anilkumar G. Nair、Seong Heon Kim、Kerry M. Keertikar、Laura Rokosz、Sony Agrawal、Rong Liu、Ellen Xia、Ying Zhai、Stephanie Curry、Patricia McMonagle、Paul Ingravallo、Ernest Asante-Appiah、Shiying Chen、Joseph A. Kozlowski

  DOI：10.1016/j.bmcl.2016.08.002

  日期：2016.10

  As part of an ongoing effort in NS5A inhibition at Merck we now describe our efforts for introducing substitution around the tetracyclic indole core of MK-8742. Fluoro substitution on the core combined with the fluoro substitutions on the proline ring improved the potency against GT1a Y93H significantly. However, no improvement on GT2b potency was achieved. Limiting the fluoro substitution to C-1 of

  作为默克公司正在进行的 NS5A 抑制工作的一部分，我们现在描述我们在 MK-8742 的四环吲哚核心周围引入取代的努力。核心上的氟取代与脯氨酸环上的氟取代相结合，显着提高了针对 GT1a Y93H 的效力。然而，GT2b 效力没有得到改善。将氟取代限制在四环吲哚核心的 C-1 对抵抗相关变体（例如 GT1a Y93H 和 GT2b）的效力以及 PK 曲线具有积极影响。鉴定了在野生型 GT1a 到 GT2b、GT1a Y93H 和 GT1a L31V 之间效力降低的化合物，例如 62。