8-benzyl-1-thia-4,8-diaza-spiro[4.5]decan-3-one | 32533-11-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 英文名称: 8-benzyl-1-thia-4,8-diaza-spiro[4.5]decan-3-one
• 英文别名: 8-Benzyl-1-thia-4,8-diazaspiro[4.5]decan-3-one
• CAS: 32533-11-2
• 化学式: C₁₄H₁₈N₂OS
• 分子量: 262.376
• InChiKey: NSPQYHCLAIRMCN-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2
• 重原子数：
  18
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  57.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 危险等级：
  IRRITANT

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  8-benzyl-1-thia-4,8-diaza-spiro[4.5]decan-3-one 在 1-氯乙基氯甲酸酯 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 生成 1-thia-4,8-diaza-spiro[4.5]decan-3-one
  参考文献：
  名称：

  Discovery of Small Molecule NSC290956 as a Therapeutic Agent for KRas Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer

  摘要：

  HRas-GTP 在 GTP 水解和核苷酸交换过程中具有 "非信号开放构象 "的瞬时中间状态。由于相同的水解过程和结构同源性，可以推测活性 KRas 也具有 "开放构象 "的相同特征。这意味着锁定这种 "开放构象 "的药物理论上可以阻断依赖于 KRas 的信号传导。应用我们的特异性-亲和性药物筛选方法，NSC290956 因与 "开放构象 "结构 HRasG60A-GppNp 的高亲和性和特异性相互作用而被选中。在突变 KRas 驱动的非小细胞肺癌（NSCLC）模型系统中，NSC290956 能有效抑制 KRas-GTP 状态，并在药理上抑制 KRas 的同时阻断 MAPK-ERK 和 AKT-mTOR 通路。双重抑制作用导致代谢表型从糖酵解转向线粒体代谢，从而促进癌细胞死亡。在异种移植模型中，NSC290956 通过与在细胞中观察到的机制相似的机制显著降低了 H358 肿瘤在裸鼠体内的生长。我们的研究结果表明，NSC290956 是一种治疗突变 KRas 驱动的 NSCLC 的有效药物。

  DOI：

  10.3389/fphar.2021.797821
• 作为产物：
  描述：

  N-苄基哌啶酮 、 巯基乙酸 在 碳酸氢铵 作用下， 以 甲苯 为溶剂， 生成 8-benzyl-1-thia-4,8-diaza-spiro[4.5]decan-3-one
  参考文献：
  名称：

  Discovery of Small Molecule NSC290956 as a Therapeutic Agent for KRas Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer

  摘要：

  HRas-GTP 在 GTP 水解和核苷酸交换过程中具有 "非信号开放构象 "的瞬时中间状态。由于相同的水解过程和结构同源性，可以推测活性 KRas 也具有 "开放构象 "的相同特征。这意味着锁定这种 "开放构象 "的药物理论上可以阻断依赖于 KRas 的信号传导。应用我们的特异性-亲和性药物筛选方法，NSC290956 因与 "开放构象 "结构 HRasG60A-GppNp 的高亲和性和特异性相互作用而被选中。在突变 KRas 驱动的非小细胞肺癌（NSCLC）模型系统中，NSC290956 能有效抑制 KRas-GTP 状态，并在药理上抑制 KRas 的同时阻断 MAPK-ERK 和 AKT-mTOR 通路。双重抑制作用导致代谢表型从糖酵解转向线粒体代谢，从而促进癌细胞死亡。在异种移植模型中，NSC290956 通过与在细胞中观察到的机制相似的机制显著降低了 H358 肿瘤在裸鼠体内的生长。我们的研究结果表明，NSC290956 是一种治疗突变 KRas 驱动的 NSCLC 的有效药物。

  DOI：

  10.3389/fphar.2021.797821

文献信息

• Discovery of Small Molecule NSC290956 as a Therapeutic Agent for KRas Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer
  作者：Jiaxin Zhang、Zuojia Liu、Wenjing Zhao、Xunzhe Yin、Xiliang Zheng、Chuanbo Liu、Jin Wang、Erkang Wang

  DOI：10.3389/fphar.2021.797821

  日期：——

  HRas-GTP has a transient intermediate state with a “non-signaling open conformation” in GTP hydrolysis and nucleotide exchange. Due to the same hydrolysis process and the structural homology, it can be speculated that the active KRas adopts the same characteristics with the “open conformation.” This implies that agents locking this “open conformation” may theoretically block KRas-dependent signaling. Applying our specificity-affinity drug screening approach, NSC290956 was chosen by high affinity and specificity interaction with the “open conformation” structure HRasG60A-GppNp. In mutant KRas-driven non-small-cell lung cancer (NSCLC) model system, NSC290956 effectively suppresses the KRas-GTP state and gives pharmacological KRas inhibition with concomitant blockages of both the MAPK-ERK and AKT-mTOR pathways. The dual inhibitory effects lead to the metabolic phenotype switching from glycolysis to mitochondrial metabolism, which promotes the cancer cell death. In the xenograft model, NSC290956 significantly reduces H358 tumor growth in nude mice by mechanisms similar to those observed in the cells. Our work indicates that NSC290956 can be a promising agent for the mutant KRas-driven NSCLC therapy.

  HRas-GTP 在 GTP 水解和核苷酸交换过程中具有 "非信号开放构象 "的瞬时中间状态。由于相同的水解过程和结构同源性，可以推测活性 KRas 也具有 "开放构象 "的相同特征。这意味着锁定这种 "开放构象 "的药物理论上可以阻断依赖于 KRas 的信号传导。应用我们的特异性-亲和性药物筛选方法，NSC290956 因与 "开放构象 "结构 HRasG60A-GppNp 的高亲和性和特异性相互作用而被选中。在突变 KRas 驱动的非小细胞肺癌（NSCLC）模型系统中，NSC290956 能有效抑制 KRas-GTP 状态，并在药理上抑制 KRas 的同时阻断 MAPK-ERK 和 AKT-mTOR 通路。双重抑制作用导致代谢表型从糖酵解转向线粒体代谢，从而促进癌细胞死亡。在异种移植模型中，NSC290956 通过与在细胞中观察到的机制相似的机制显著降低了 H358 肿瘤在裸鼠体内的生长。我们的研究结果表明，NSC290956 是一种治疗突变 KRas 驱动的 NSCLC 的有效药物。