dacomitinib | 869199-47-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 英文名称: dacomitinib
• 英文别名: PF299804；PF299；N-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-methoxy-6-quinazolinyl]-4-(1-piperidinyl)-2-butenamide；N-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]-4-piperidin-1-ylbut-2-enamide
• CAS: 869199-47-3
• 化学式: C₂₄H₂₅ClFN₅O₂
• 分子量: 469.946
• InChiKey: LVXJQMNHJWSHET-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.4
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  79.4
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  dacomitinib 在 还原型辅酶II(NADPH)四钠盐 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 反应 0.7h， 生成 O-desmethyl dacomitinib
  参考文献：
  名称：

  Effects of CYP2D6 Genetic Polymorphism and Drug Interaction on the Metabolism of Dacomitinib

  摘要：

  我们的目的是研究CYP2D6变体和药物相互作用对达科米替尼代谢的影响。将 CYP2D6 变体与 25-1000 μM 达科替尼在 37 ℃ 下孵育 40 分钟，然后立即冷却至 -80 ℃ 终止反应。在体内实验中，18 只雄性 Sprague-Dawley 大鼠被随机分为三组（n = 6）：单剂量 5 mg/kg 达科替尼组（A 组）、单剂量 6 mg/kg 曲唑酮组（B 组）和混合组（C 组）。大多数变体的达考米替尼相对清除率降低。此外，在 CYP2D6 的主要亚型中，经典 CYP 抑制剂对达科米替尼代谢的抑制效力存在显著差异。有趣的是，与吉非替尼相比，即使是相同的 CYP2D6 变体，其代谢活性也存在显著差异，这表明 CYP2D6 的活性具有很强的变异性。此外，还在体外和体内测定了曲唑酮与达科替尼之间的相互作用。当达科替尼与曲唑酮联用时，这两种药物的血液暴露量明显增加。机理研究显示，这种相互作用遵循非竞争性抑制。我们证实，CYP2D6 变体代谢达科米替尼的活性显著降低。与 CYP2D6 抑制剂联用时，不同变体的活性抑制程度明显不同。曲唑酮和达科替尼联用时，两种药物在体内的暴露量明显增加。这项研究为在临床上准确使用达科替尼提供了数据。

  DOI：

  10.1021/acs.chemrestox.1c00327