4-甲基哌嗪-1-甲腈 | 50451-22-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 中文名称: 4-甲基哌嗪-1-甲腈
• 英文名称: 4-methylpiperazine-1-carbonitrile
• 英文别名: 4-Methyl-piperazine-1-carbonitrile
• CAS: 50451-22-4
• 化学式: C₆H₁₁N₃
• 分子量: 125.173
• InChiKey: VMGJEMZVRQAYRA-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.3
• 重原子数：
  9
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.83
• 拓扑面积：
  30.3
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-甲基哌嗪-1-甲腈 在 sodium methylate 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 生成 methyl N-cyano-4-methyl-1-piperazinecarboximidate
  参考文献：
  名称：

  Process for preparing 3-(cyanimino)-3-amino-propionitriles

  摘要：

  一种改进的多步法用于生产降压化合物的中间体，这些中间体的化学式为V:其中R₁和R₂为1至4个碳原子的低碳烷基，3或4个碳原子的烯基，3至7个碳原子的环烷基，苯基烷基，其中烷基如上所定义，或者基团是4到8个环成员的杂环基，例如，氮杂杂环基，哌啶基，吡咯啉基，六氢螺环庚啶基或七亚甲基亚胺基，每个基团可被一个或两个甲基基团取代，N-烷基哌嗪基，其中烷基如上所定义，吗啉基或硫吗啉基，其中R₃为氢或1至4个碳原子的烷基，起始物为相应的二级胺I，在本发明中，提供了一种用于制备抗高血压2,4-二氨基-6-氨基嘧啶-3-氧化物的主要中间体2,N-二氰基乙酰胺的新型、改进的生产方法。这个过程可以举例表示如下：其中R₁和R₂为1至4个碳原子的烷基，3至4个碳原子的烯基，3至7个碳原子的环烷基，苯基烷基，其中烷基如上所定义，或者基团是4到8个环成员的杂环基，例如，氮杂杂环基，吡咯啉基，哌啶基，六氢螺环庚啶基或七亚甲基亚胺基，每个基团可被1到2个甲基基团取代，或者4-吗啉基，4-硫吗啉基，或N-烷基哌嗪基，其中烷基如上所定义；其中R₃为氢或如上所定义的烷基，其中X为氯、溴或碘。M为锂、钠、钾、镁、钙或铝等金属离子，Alk为1至4个碳原子的烷基。从化合物V的化学式，最终所需的化合物VI通过单步制备：参见美国专利号3,910,928。发明领域本领域中的主要化合物是其中##STR7##为哌啶基；因此，中间体的化学式为Va（下文），最终产物的化学式为VIa（下文），由以下过程产生：##STR4##其中R₁和R₂为1至4个碳原子的烷基，3至4个碳原子的烯基，3至7个碳原子的环烷基，苯基烷基，其中烷基如上所定义，或者基团为##STR5##是4到8个环成员的杂环基，例如，氮杂杂环基，吡咯啉基，哌啶基，六氢螺环庚啶基或七亚甲基亚胺基，每个基团可被1到2个甲基基团取代，或者4-吗啉基，4-硫吗啉基，或N-烷基哌嗪基，其中烷基如上所定义；其中R₃为氢或如上所定义的烷基，其中X为氯、溴或碘。M为锂、钠、钾、镁或铝等金属离子，Alk为1至4个碳原子的烷基。从化合物V的化学式，最终所需的化合物VI通过单步制备：##STR6##参见美国专利号3,910,928。发明领域本领域中的主要化合物是其中##STR7##为哌啶基；因此，中间体的化学式为Va（下文），最终产物的化学式为VIa（下文），由以下过程产生：##STR8##在现有的新工艺中，化合物Va是通过以下工艺生产的：##STR9##在本发明的新工艺中，中间体Va是通过以下特定合成产生的：##STR10##这个工艺的优势在于：（1）新工艺的成本较低，因为氰乙酸的价格仅为马隆二腈的三分之一；（2）新工艺提供了20-25%的相对产率增加和更低的成本。在本发明的新四步合成中，步骤IV至V类似于1974年Kristinsson在《J. Chem. Soc. Chemical Communication》第350页描述的反应。然而，Kristinsson使用了氰乙酸乙酯而不是游离酸，结果羰酸乙酯基团被并入了一个新环（尿嘧啶环）。因此，Kristinsson的工艺不能用于此合成以得到结构V的化合物，因此最后一步是新颖的。详细描述本发明的首选工艺是起始化合物为杂环二级胺，例如吡咯啉、哌啶、吗啉、硫吗啉、六氢螺环庚啶、七亚甲基哌嗪，其中烷基为1至4个碳原子。其中最理想的起始化合物是哌啶，其工艺（以起始物Ia）如上所述。使用起始物Ia的工艺提供了化合物Va。化合物Va是用于制备化合物VIa的最后中间体：##STR11##化合物VIa，以通用名称米诺地尔（minoxidil）而闻名，是治疗高血压中更有效的药物之一，特别适用于对其他药物无效的有毒高血压患者，这些患者常处于生命危险之中。米诺地尔仍然是一种临床实验药物。化合物VI的其他化合物也被发现具有降压作用，并且对于治疗高血压患者非常有用。美国专利号3,461,461提供了如何在口服和静脉制剂中使用化合物VI以及剂量和给药方式的详细信息。本领域中对化合物VI的最终中间体的新工艺，有助于降低化合物VI的最终药物的价格。在执行本发明的工艺中，化学式I的选择的二级胺在溶液中与氰卤化物和碱反应。在这个反应中使用的溶剂包括水，醚和非极性有机溶剂，如二乙基醚、二丙基醚、甲乙醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮和烃，例如戊烷、己烷、甲苯等。反应温度最好保持较低，即在0°C至15°C之间，当溶剂为水时，可以更低。两相体系，即水-有机溶剂，是首选的。作为碱，最好使用氢氧化钠或碳酸钠，通常在水溶液中。在本发明的首选实施例中，将二级胺的溶液冷却至0°C至10°C，缓慢加入氰卤化物，使用超量的10%至25%。这种试剂的更大过量是有效的，但不是必要的或理想的。碱，最好是氢氧化钠或碳酸钠，缓慢加入，温度保持在0°C至10°C的低水平。搅拌1/2至2小时后，得到产物II，胺的氰基腈，通过传统方法如萃取、洗涤、色谱、结晶、蒸馏等得到并纯化。在这个过程中使用的氰卤化物可以在商业上获得，或者可以通过标准方法制备，例如使用氰化钠和卤素源。化合物II与1至4个碳原子的烷基的金属烷氧基反应，金属可以是锂、钠、钾、镁或铝，在1至4个碳原子的烷醇溶液中，以给出化合物III。最好使用甲醇或乙醇的钠或钾甲醇醚。在本发明的首选实施例中，甲醇中的胺的N-氰基腈（II）在10°C至50°C反应，最好在室温（20°C至30°C）与甲醇醚反应。在这个反应中可以选择更高或更低的温度，并且在这个反应中是有效的。反应时间为2至48小时。在反应结束时，得到的化合物，甲基1-氨基羰基胺（III），通过传统方法如萃取、蒸发、结晶、蒸馏等得到并纯化。溶液中的化合物III与氰卤化物反应，加入碱以产生化合物IV。可以使用醚，例如甲乙醚、二乙醚、乙丙醚或四氢呋喃，或者烃，例如己烷或甲苯，或者它们的混合物等作为溶剂。作为碱，可以使用碳酸钠或碳酸氢钠。在本发明的首选实施例中，在醚中的化合物III的溶液中先加入溴化氰，然后加入无水的碳酸钠或碳酸钾。反应在0°C至溶剂的沸腾温度之间进行，室温最佳。反应时间为2至48小时。反应结束后，产物IV，甲基N'-氰基-1-羰基胺，通过传统方法如过滤、蒸发、萃取、色谱、结晶等得到并纯化。化合物IV通过与化学式X的氰乙酸的溶液和碱的溶液反应，转化为化合物V，一种2,N-二氰基乙酰胺。最好使用钠或钾烷氧化物作为碱。可以使用醇，例如甲醇、乙醇等，醚，例如四氢呋喃、二乙醚，烃，例如苯、甲苯等，二甲基甲酰胺，或者它们的混合物等作为溶剂。将氰乙酸VII和碱的溶液与化合物IV的溶液混合在前述的溶剂中之一中。在0°C至50°C的温度范围内搅拌1至48小时，室温（20°C至30°C）最佳。在反应结束后，溶液酸化，最好使用乙酸酸化，蒸发和萃取。从提取物中分离和纯化产物，通过传统方法如萃取、结晶、色谱、蒸馏等。如果起始的氰乙酸不是商业可获得的，可以通过R. B. Wagner等人在《合成有机化学》，John Wiley（1965）第593页引用的方法进行合成。

  公开号：

  US04098791A1
• 作为产物：
  描述：

  N-甲基哌嗪 、 溴化氰 在 sodium hydroxide 作用下， 生成 4-甲基哌嗪-1-甲腈
  参考文献：
  名称：

  Process for preparing 3-(cyanimino)-3-amino-propionitriles

  摘要：

  一种改进的多步法用于生产降压化合物的中间体，这些中间体的化学式为V:其中R₁和R₂为1至4个碳原子的低碳烷基，3或4个碳原子的烯基，3至7个碳原子的环烷基，苯基烷基，其中烷基如上所定义，或者基团是4到8个环成员的杂环基，例如，氮杂杂环基，哌啶基，吡咯啉基，六氢螺环庚啶基或七亚甲基亚胺基，每个基团可被一个或两个甲基基团取代，N-烷基哌嗪基，其中烷基如上所定义，吗啉基或硫吗啉基，其中R₃为氢或1至4个碳原子的烷基，起始物为相应的二级胺I，在本发明中，提供了一种用于制备抗高血压2,4-二氨基-6-氨基嘧啶-3-氧化物的主要中间体2,N-二氰基乙酰胺的新型、改进的生产方法。这个过程可以举例表示如下：其中R₁和R₂为1至4个碳原子的烷基，3至4个碳原子的烯基，3至7个碳原子的环烷基，苯基烷基，其中烷基如上所定义，或者基团是4到8个环成员的杂环基，例如，氮杂杂环基，吡咯啉基，哌啶基，六氢螺环庚啶基或七亚甲基亚胺基，每个基团可被1到2个甲基基团取代，或者4-吗啉基，4-硫吗啉基，或N-烷基哌嗪基，其中烷基如上所定义；其中R₃为氢或如上所定义的烷基，其中X为氯、溴或碘。M为锂、钠、钾、镁、钙或铝等金属离子，Alk为1至4个碳原子的烷基。从化合物V的化学式，最终所需的化合物VI通过单步制备：参见美国专利号3,910,928。发明领域本领域中的主要化合物是其中##STR7##为哌啶基；因此，中间体的化学式为Va（下文），最终产物的化学式为VIa（下文），由以下过程产生：##STR4##其中R₁和R₂为1至4个碳原子的烷基，3至4个碳原子的烯基，3至7个碳原子的环烷基，苯基烷基，其中烷基如上所定义，或者基团为##STR5##是4到8个环成员的杂环基，例如，氮杂杂环基，吡咯啉基，哌啶基，六氢螺环庚啶基或七亚甲基亚胺基，每个基团可被1到2个甲基基团取代，或者4-吗啉基，4-硫吗啉基，或N-烷基哌嗪基，其中烷基如上所定义；其中R₃为氢或如上所定义的烷基，其中X为氯、溴或碘。M为锂、钠、钾、镁或铝等金属离子，Alk为1至4个碳原子的烷基。从化合物V的化学式，最终所需的化合物VI通过单步制备：##STR6##参见美国专利号3,910,928。发明领域本领域中的主要化合物是其中##STR7##为哌啶基；因此，中间体的化学式为Va（下文），最终产物的化学式为VIa（下文），由以下过程产生：##STR8##在现有的新工艺中，化合物Va是通过以下工艺生产的：##STR9##在本发明的新工艺中，中间体Va是通过以下特定合成产生的：##STR10##这个工艺的优势在于：（1）新工艺的成本较低，因为氰乙酸的价格仅为马隆二腈的三分之一；（2）新工艺提供了20-25%的相对产率增加和更低的成本。在本发明的新四步合成中，步骤IV至V类似于1974年Kristinsson在《J. Chem. Soc. Chemical Communication》第350页描述的反应。然而，Kristinsson使用了氰乙酸乙酯而不是游离酸，结果羰酸乙酯基团被并入了一个新环（尿嘧啶环）。因此，Kristinsson的工艺不能用于此合成以得到结构V的化合物，因此最后一步是新颖的。详细描述本发明的首选工艺是起始化合物为杂环二级胺，例如吡咯啉、哌啶、吗啉、硫吗啉、六氢螺环庚啶、七亚甲基哌嗪，其中烷基为1至4个碳原子。其中最理想的起始化合物是哌啶，其工艺（以起始物Ia）如上所述。使用起始物Ia的工艺提供了化合物Va。化合物Va是用于制备化合物VIa的最后中间体：##STR11##化合物VIa，以通用名称米诺地尔（minoxidil）而闻名，是治疗高血压中更有效的药物之一，特别适用于对其他药物无效的有毒高血压患者，这些患者常处于生命危险之中。米诺地尔仍然是一种临床实验药物。化合物VI的其他化合物也被发现具有降压作用，并且对于治疗高血压患者非常有用。美国专利号3,461,461提供了如何在口服和静脉制剂中使用化合物VI以及剂量和给药方式的详细信息。本领域中对化合物VI的最终中间体的新工艺，有助于降低化合物VI的最终药物的价格。在执行本发明的工艺中，化学式I的选择的二级胺在溶液中与氰卤化物和碱反应。在这个反应中使用的溶剂包括水，醚和非极性有机溶剂，如二乙基醚、二丙基醚、甲乙醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮和烃，例如戊烷、己烷、甲苯等。反应温度最好保持较低，即在0°C至15°C之间，当溶剂为水时，可以更低。两相体系，即水-有机溶剂，是首选的。作为碱，最好使用氢氧化钠或碳酸钠，通常在水溶液中。在本发明的首选实施例中，将二级胺的溶液冷却至0°C至10°C，缓慢加入氰卤化物，使用超量的10%至25%。这种试剂的更大过量是有效的，但不是必要的或理想的。碱，最好是氢氧化钠或碳酸钠，缓慢加入，温度保持在0°C至10°C的低水平。搅拌1/2至2小时后，得到产物II，胺的氰基腈，通过传统方法如萃取、洗涤、色谱、结晶、蒸馏等得到并纯化。在这个过程中使用的氰卤化物可以在商业上获得，或者可以通过标准方法制备，例如使用氰化钠和卤素源。化合物II与1至4个碳原子的烷基的金属烷氧基反应，金属可以是锂、钠、钾、镁或铝，在1至4个碳原子的烷醇溶液中，以给出化合物III。最好使用甲醇或乙醇的钠或钾甲醇醚。在本发明的首选实施例中，甲醇中的胺的N-氰基腈（II）在10°C至50°C反应，最好在室温（20°C至30°C）与甲醇醚反应。在这个反应中可以选择更高或更低的温度，并且在这个反应中是有效的。反应时间为2至48小时。在反应结束时，得到的化合物，甲基1-氨基羰基胺（III），通过传统方法如萃取、蒸发、结晶、蒸馏等得到并纯化。溶液中的化合物III与氰卤化物反应，加入碱以产生化合物IV。可以使用醚，例如甲乙醚、二乙醚、乙丙醚或四氢呋喃，或者烃，例如己烷或甲苯，或者它们的混合物等作为溶剂。作为碱，可以使用碳酸钠或碳酸氢钠。在本发明的首选实施例中，在醚中的化合物III的溶液中先加入溴化氰，然后加入无水的碳酸钠或碳酸钾。反应在0°C至溶剂的沸腾温度之间进行，室温最佳。反应时间为2至48小时。反应结束后，产物IV，甲基N'-氰基-1-羰基胺，通过传统方法如过滤、蒸发、萃取、色谱、结晶等得到并纯化。化合物IV通过与化学式X的氰乙酸的溶液和碱的溶液反应，转化为化合物V，一种2,N-二氰基乙酰胺。最好使用钠或钾烷氧化物作为碱。可以使用醇，例如甲醇、乙醇等，醚，例如四氢呋喃、二乙醚，烃，例如苯、甲苯等，二甲基甲酰胺，或者它们的混合物等作为溶剂。将氰乙酸VII和碱的溶液与化合物IV的溶液混合在前述的溶剂中之一中。在0°C至50°C的温度范围内搅拌1至48小时，室温（20°C至30°C）最佳。在反应结束后，溶液酸化，最好使用乙酸酸化，蒸发和萃取。从提取物中分离和纯化产物，通过传统方法如萃取、结晶、色谱、蒸馏等。如果起始的氰乙酸不是商业可获得的，可以通过R. B. Wagner等人在《合成有机化学》，John Wiley（1965）第593页引用的方法进行合成。

  公开号：

  US04098791A1

文献信息

• Benzene Sulfonamide Thiazole and Oxazole Compounds
  申请人：Adams Jerry Leroy

  公开号：US20090298815A1

  公开（公告）日：2009-12-03

  The present invention provides thiazole sulfonamide and oxazole sulfonamide compounds, compositions containing the same, as well as processes for the preparation and methods for their use as pharmaceutical agents.

  本发明提供了噻唑磺胺和噁唑磺胺化合物，含有这些化合物的组合物，以及用作药物制剂的制备方法和使用方法。
• 苯并噁嗪酮衍生物及其作为抗菌剂的应用
  申请人：中国医学科学院药物研究所

  公开号：CN104211708B

  公开（公告）日：2018-08-24

  本发明公开了式(I)苯并噁嗪酮衍生物、其合成方法及其作为抗菌剂在由细菌引起的感染性疾病，特别是由分枝杆菌引起的肺结核(TB)中的应用。具体地说，本发明涉及式(I)的化合物，其药学可接受的盐以及包含本发明化合物的药物组合物，其中R1‑R4及X如说明书所述。本发明旨在制备具有抗分枝杆菌活性的新化合物，其作为潜在的新药物，可用于由细菌引起的感染性疾病，特别是由分枝杆菌引起的肺结核(TB)疾病的治疗或预防性治疗，同时可用于克服与耐药性有关的问题，以及在保持抗结核杆菌活性的基础上，改善药物代谢性质。
• Synthesis of Cyanamides from Cyanogen Bromide under Mild Conditions through N-Cyanation of Allylic Tertiary Amines
  作者：Chenghui Sun、Honggang Liang、Lingxiang Bao、Yao Du、Yiying Zhang、Siping Pang

  DOI：10.1055/s-0036-1588533

  日期：2017.12

  Cyanamides were selectively formed through a one-step nucleophilic substitution reaction of allylic tertiary amines with cyanogen bromide. Because of the mild reaction conditions and good yields of the reaction, as well as the commercial availability of the starting materials, this new method represents a valuable tool for the synthesis of cyan­amides through an N-deallylation reaction and an N-cyanation

  通过烯丙基叔胺与溴化氰的一步亲核取代反应选择性地形成氰胺。由于反应条件温和，反应收率良好，以及起始原料的商业可用性，这种新方法代表了通过 N-脱烯丙基化反应和 N-氰化反应合成氰胺的一种有价值的工具。锅。
• 一种由烯丙基叔胺类化合物一步合成氰基叔 胺类化合物的方法
  申请人：北京理工大学

  公开号：CN106938990B

  公开（公告）日：2019-09-17

  本发明涉及一种由烯丙基叔胺类化合物一步合成氰基叔胺类化合物的方法，属于有机合成方法技术领域。所述方法具体合成过程为：在密闭反应环境中，向无水有机溶剂中加入溴化氰，在惰性气体保护下，再向溶液中逐滴加入烯丙基叔胺类化合物，得到烯丙基叔胺类化合物浓度为0.8～1mol/L的溶液，在室温下反应16～24小时之后，经过柱色谱分离纯化，得到相应的一种氰基叔胺类化合物。该方法摒弃了昂贵的脱烯丙基化催化剂的使用，合成步骤少，原料易得，价格低廉，反应条件温和，操作简单，易于工艺化和工业化。产率在50％‑80％之间。
• [EN] TETRAHYDROFURO[3,4-C]ISOQUINOLINES AS INHIBITORS OF PDE4<br/>[FR] TÉTRAHYDROFURO [3,4-C] ISOQUINOLINES EN TANT QU'INHIBITEURS DE PDE4
  申请人：TAKEDA GMBH

  公开号：WO2018069210A1

  公开（公告）日：2018-04-19

  The compounds of a certain formula 1, in which R1, R2 and R3 have the meanings as given in the description, are novel effective inhibitors of phosphodiesterase type 4.

  某一特定化学式1的化合物，其中R1、R2和R3的含义如描述中所述，是磷酸二酯酶4型的新型有效抑制剂。