tert-butyl (8-endo)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-ylcarbamate | 847862-26-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 氮杂环庚烷
• 英文名称: tert-butyl (8-endo)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-ylcarbamate
• 英文别名: tert-butyl N-[(1R,5S,8s)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]carbamate；tert-butyl ((1R,5S,8S)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)carbamate；tert-butyl (1R,5S,8s)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-ylcarbamate；exo-tert-butyl N-(3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)carbamate；tert-butyl 3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-ylcarbamate；[(rac)-8-endo-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-carbamic acid tert-butyl ester
• CAS: 847862-26-4
• 化学式: C₁₂H₂₂N₂O₂
• 分子量: 226.319
• InChiKey: HHYUNZXSGVNMOY-ILWJIGKKSA-N

物化性质

• 沸点：
  339.8±31.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.07±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.51
• 重原子数：
  16.0
• 可旋转键数：
  1.0
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.92
• 拓扑面积：
  50.36
• 氢给体数：
  2.0
• 氢受体数：
  3.0

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  tert-butyl (8-endo)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-ylcarbamate 在 N-甲基吗啉 、 盐酸 、 甲醇 、 4-二甲氨基吡啶 、 tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) chloroform complex 、 水 、 碘 、 magnesium 、 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽 、 sodium t-butanolate 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 6.5h， 生成 N-(3-(3-methylisothiazol-5-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-8-(4-(trifluoromethylsulfanyl)phenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine
  参考文献：
  名称：

  [EN] BRIDGED PIPERIDINE DERIVATIVES
  [FR] DÉRIVÉS DE PIPÉRIDINE PONTÉS

  摘要：

  本发明涉及式(I)的化合物；hetaryl是一个含有1至3个杂原子（O、S或N）的五元杂芳基团；R1是氢、卤素、低碳链烷基、低碳链烷氧基、被卤素取代的低碳链烷基、被卤素取代的S-低碳链烷基或被卤素取代的低碳链烷氧基，或者邻近的两个碳原子可在苯基上形成一个含有-O-CH2-O-的额外环；n为1至5；R2是氢或被卤素取代的低碳链烷基；R3是氢或被卤素取代的低碳链烷基；或其药用酸加合物、消旋混合物、对映体或光学异构体或立体异构体。这些化合物可用于治疗阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样病变的荷兰型（HCHWA-D）、多梗塞性痴呆、拳击性痴呆或唐氏综合征。

  公开号：

  WO2017042114A1
• 作为产物：
  描述：

  (rac)-8-endo-3-benzyl-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-amine 在 palladium 10% on activated carbon 氢气 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 5.0h， 生成 tert-butyl (8-endo)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-ylcarbamate
  参考文献：
  名称：

  [EN] BRIDGED PIPERIDINE DERIVATIVES
  [FR] DÉRIVÉS DE PIPÉRIDINE PONTÉS

  摘要：

  本发明涉及以下式（l）的化合物；hetaryl I 是一个含有1至3个杂原子（S或N）的五元或六元杂芳基团；hetaryl II 是一个含有1至3个杂原子（S或N）的六元杂芳基团，或者是一个含有1至4个杂原子（S或N）的两元环系统，其中至少一个环具有芳香性质；R1 是低碳基、低烷氧基、被卤素取代的低烷基或卤素；R2 是低碳基、被卤素取代的低烷基、卤素、低烷氧基、被低烷基取代的环烷基、或被卤素取代的低烷基，或者是被羟基取代的低烷基，或是呋喃基，或是O-苄基，（CH2）p-苯基，可选择地被卤素、低烷氧基、被卤素取代的低烷基、低烷基或氰基取代；R3 是氢或低碳基；Y 是（CH2）n-、-CH2OCH2-、-CH2O-、CH2S-、-CH2SCH2-，与两个环碳原子结合，结合到环碳原子a和b或环碳原子c和d之一；p 为0或1；m 为0、1或2；若m为2，则R1 可相同或不同；n 为2或3；o 为0、1或2，若o为2，则R2 可相同或不同；或其药用酸盐。本发明的式I化合物是淀粉样蛋白β的调节剂，因此可能对与大脑中β-淀粉样蛋白沉积相关的疾病的治疗或预防有用，特别是阿尔茨海默病，以及其他疾病，如脑淀粉样血管病、家族性脑出血伴淀粉样蛋白沉积、荷兰型（HCHWA-D）、多梗塞性痴呆、拳击性痴呆和唐氏综合征。

  公开号：

  WO2012116965A1

文献信息

• [EN] 7-PHENOXY-N-(3-AZABICYCLO[3.2.1]OCTAN-8-YL)-6,7-DIHYDRO-5H-PYRROLO[1,2-B][1,2,4]TRIAZOL-2-AMINE DERIVATIVES AND RELATED COMPOUNDS AS GAMMA-SECRETASE MODULATORS FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE<br/>[FR] DÉRIVÉS DE 7-PHÉNOXY-N-(3-AZABICYCLO[3.2.1]OCTAN-8-YL)-6,7-DIHYDRO-5H-PYRROLO[1,2-B][1,2,4]TRIAZOL-2-AMINE ET COMPOSÉS APPARENTÉS EN TANT QUE MODULATEURS DE GAMMA-SÉCRÉTASE POUR LE TRAITEMENT DE LA MALADIE D'ALZHEIMER
  申请人：HOFFMANN LA ROCHE

  公开号：WO2020120521A1

  公开（公告）日：2020-06-18

  The invention provides 7-phenoxy-N-(3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl) -6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l,2-b][l,2,4]triazol-2-amine derivatives and related compounds of the general formula (I) wherein R1, Ar, n and m are as described herein, compositions including the compounds, processes of manufacturing the compounds and the compounds for use in methods of medical treatment. The present compounds are as gamma-secretase modulators for the treatment of diseases associated with the deposition of β-amyloid in the brain, such as Alzheimer's disease, cerebral amyloid angiopathy, cochlear synaptopathy, hearing loss, hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis-Dutch type (HCHWA-D), multi-infarct dementia, dementia pugilistica and Down syndrome. The present description discloses the preparation of exemplary compounds as well as pharmacological data thereof (e.g. pages 54 to 74; examples 1 to 64; table). An exemplary compound is e.g. (R)-7-(3,5-difluorophenoxy)-N- ((lR,5S,8s)-3-(6-methoxypyridazin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl) -6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l,2-b][l,2,4]triazol-2-amine (example 1).

  该发明提供了一种7-苯氧基-N-(3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺衍生物及通式(I)所示的相关化合物，其中R1、Ar、n和m如本文所述，包括这些化合物的组合物、制造这些化合物的方法以及这些化合物在医疗治疗方法中的应用。目前的化合物是γ-分泌酶调节剂，用于治疗与大脑β-淀粉样蛋白沉积相关的疾病，如阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、耳蜗突触病、听力丧失、遗传性脑出血伴淀粉样变-Dutch型（HCHWA-D）、多梗塞性痴呆、拳击性痴呆和唐氏综合征。本说明披露了示例化合物的制备以及其药理数据（例如，第54至74页；示例1至64；表）。例如，一种示例化合物是(R)-7-(3,5-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基吡啶并[3.2.1]辛烷-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺（示例1）。
• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION EXO-TERT-BUTYL N-(3-AZABICYCLO[3.2.1]OCTAN-8-YL)CARBAMATE<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'EXO-TERT-BUTYL N-(3-AZABICYCLO[3.2.1]OCTAN-8-YL)CARBAMATE
  申请人：HOFFMANN LA ROCHE

  公开号：WO2020136188A1

  公开（公告）日：2020-07-02

  The present invention relates to a process for the preparation of a compound (I) or pharmaceutically acceptable salt thereof, which is useful as the key intermediate for the synthesis of compounds for prophylaxis and treatment of a disease associated with the deposition of β-amyloid in the brain, in particular Alzheimer's disease, and other diseases such as cerebral amyloid angiopathy, hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis, Dutch-type (HCHWA-D), multi- infarct dementia, dementia pugilistica and Down syndrome.

  本发明涉及一种用于制备化合物(I)或其药学上可接受的盐的方法，该方法对于合成用于预防和治疗与β-淀粉样蛋白在大脑中沉积有关的疾病的化合物的关键中间体非常有用，特别是阿尔茨海默病，以及其他疾病，如脑淀粉样血管病，遗传性脑出血伴淀粉样蛋白沉积症，荷兰型(HCHWA-D)，多梗死性痴呆，拳击性痴呆和唐氏综合征。
• Stepwise Design of γ-Secretase Modulators with an Advanced Profile by Judicious Coordinated Structural Replacements and an Unconventional Phenyl Ring Bioisostere
  作者：Rosa María Rodríguez Sarmiento、Caterina Bissantz、Johan Bylund、Anja Limberg、Werner Neidhart、Roland Jakob-Roetne、Lisha Wang、Karlheinz Baumann

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.0c00909

  日期：2020.8.13

  modulator (GSM) lead compound, we utilized sequential structural replacements to improve the potency (IC50), pharmacokinetic properties including the free fraction (fraction unbound (fu)) in plasma, and in vivo efficacy. Importantly, we used novel CF3-alkoxy groups as bioisosteric replacements of a fluorinated phenyl ring and properties such as lipophilicity, solubility, metabolic stability, and free

  从我们以前的γ-分泌酶调节剂（GSM）铅化合物RO6800020（1）开始，我们利用顺序结构置换来提高效能（IC 50），药代动力学特性，包括血浆中的游离级分（未结合分数（fu））和体内功效。重要的是，我们使用了新型CF 3-烷氧基可作为氟化苯环的生物等位替代物，并具有诸如亲脂性，溶解性，代谢稳定性和游离级分之类的特性，可以保持CNS渗透所需的低Pgp外排。另外，通过降低芳香性，我们防止了光毒性。三唑并吡啶核中的其他取代干扰了与磷脂酰肌醇4-激酶催化β（PIK4CB）的结合。我们还介绍了较少的不具有共价结合（CVB）责任的亲脂性头部杂环。在这些改变之后，对三氟乙氧基生物等位取代的进一步修饰使得性质如亲脂性以及效力重新平衡。我们的优化策略以体内活性RO7101556（18B）具有优异的性能，并被选为高级候选人。
• [EN] FUSED PYRIMIDINE DERIVATIVES<br/>[FR] DÉRIVÉS DE PYRIMIDINE FUSIONNÉS
  申请人：HOFFMANN LA ROCHE

  公开号：WO2018011164A1

  公开（公告）日：2018-01-18

  The present invention relates to a compound of formula (I) wherein R1 is phenyl, lower alkyl, C3-6-cycloalkyl, -CH2-C3-6-cycloalkyl or bridged C4-6-cycloalkyl, substituted by one, two or three halogen atoms, or by lower alkyl or lower alkyl substituted by halogen;R2 is a five or six membered heteroaryl group, selected from or wherein R6 is hydrogen, lower alkyl, halogen or lower alkoxy; and R7 is hydrogen, lower alkoxy or halogen; R3 is lower alkyl or lower alkyl substituted by hydroxy: R4 is hydrogen or lower alkyl; R5 is hydrogen or lower alkyl; n is 1 or 2; -( )n- is -CH2- or -CH2CH2- for n being 1 or 2; or to a pharmaceutically active acid addition salt thereof, to a racemic mixture or to its corresponding enantiomer and/or optical isomer and/or stereoisomer thereof. The compounds may be used for the treatment of Alzheimer's disease, cerebral amyloid angiopathy, hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis, Dutch-type (HCHWA-D), multi-infarct dementia, dementia pugilistica or Down syndrome.

  本发明涉及一种化合物，其化学式为（I），其中R1为苯基、较低烷基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基或桥接的C4-6环烷基，取代一个、两个或三个卤原子，或者取代为卤代的较低烷基；R2为五元或六元杂芳基，选自其中R6为氢、较低烷基、卤素或较低烷氧基；R7为氢、较低烷氧基或卤素；R3为较低烷基或取代为羟基的较低烷基；R4为氢或较低烷基；R5为氢或较低烷基；n为1或2；-( )n-为-n为1或2时的- -或- -；或其药用活性酸加合物，或其外消旋混合物，或其对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。这些化合物可用于治疗阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、家族性淀粉样脑出血症，荷兰型（HCHWA-D），多梗死性痴呆症，拳击性痴呆症或唐氏综合症。
• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF (9S)-N-[3-(6-METHYLPYRIMIDIN-4-YL)-3-AZABICYCLO[3.2.1]OCTAN-8-YL]-9-(2,3,4-TRIFLUOROPHENYL)-6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-A]AZEPIN-2-AMINE AND ITS SOLID FORM<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE (9S)-N-[3-(6-MÉTHYLPYRIMIDIN-4-YL)-3-AZABICYCLO[3.2.1]OCTAN-8-YL]-9-(2,3,4-TRIFLUOROPHÉNYL)-6,7,8,9-TÉTRAHYDRO-5H-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-A]AZÉPIN-2-AMINE ET SA FORME SOLIDE
  申请人：HOFFMANN LA ROCHE

  公开号：WO2022122864A1

  公开（公告）日：2022-06-16

  The present invention relates to a process for the preparation of a compound (I), and its solid form, which is a modulator of γ-secretase and may be useful for prophylaxis and treatment of a disease associated with the deposition of β-amyloid in the brain, in particular Alzheimer's disease, and other diseases such as cerebral amyloid angiopathy, hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis, Dutch-type (HCHWA-D), multi-infarct dementia, dementia pugilistica and Down syndrome.

  本发明涉及一种制备化合物（I）及其固体形式的方法，该化合物是γ-分泌酶调节剂，可用于预防和治疗与β-淀粉样蛋白在大脑中沉积相关的疾病，特别是阿尔茨海默病，以及其他疾病，如脑淀粉样血管病、遗传性淀粉样出血性脑病，荷兰型（HCHWA-D）、多发性梗死性痴呆、拳击性痴呆和唐氏综合症。