5-[(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl]-N-[3-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]pyrimidin-2-amine | 1453207-83-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 英文名称: 5-[(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl]-N-[3-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]pyrimidin-2-amine
• 英文别名: 5-[2-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl]-N-[3-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]pyrimidin-2-amine
• CAS: 1453207-83-4
• 化学式: C₂₆H₂₇F₂N₅O₃
• 分子量: 495.529
• InChiKey: SANUXRPXVLAWLF-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.1
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.31
• 拓扑面积：
  72
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  10

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5-[(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl]-N-[3-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]pyrimidin-2-amine 在 sodium acetate 、 对甲苯磺酰肼 作用下， 以 乙二醇二甲醚 、 水 为溶剂， 反应 8.0h， 以77%的产率得到5-[2-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-[3-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]pyrimidin-2-amine
  参考文献：
  名称：

  发现 ASP5878：嘧啶衍生物作为泛 FGFRs 抑制剂的合成和构效关系，具有改善的代谢稳定性和抑制 hERG 通道的抑制活性

  摘要：

  成纤维细胞生长因子受体 3 (FGFR3) 是治疗具有 FGFR3 基因改变的膀胱癌患者的有吸引力的治疗靶点。我们通过优化先导化合物1确定了嘧啶衍生物 ASP5878 ( 27 ) 具有改善的代谢稳定性并抑制人醚-á-go-go 相关基因 ( h ERG) 通道抑制活性。基于对1的代谢物的预测，引入醚接头代替乙烯接头以提高代谢稳定性。此外，苯基部分转化为吡唑环导致抑制h ERG 通道抑制活性，这可能是由于与 Phe656 的 π-π 堆积相互作用较弱。h ERG 通道通过降低芳环的 π 电密度来实现。ASP5878 显示出有效的体外FGFR3 酶和细胞生长抑制活性，以及​​体内FGFR3 自身磷酸化抑制活性。此外，通过体外膜片钳试验，ASP5878 不影响h ERG 电流高达 10 µM，单次口服 1、10 和 100 mg/kg 的 ASP5878 不会对中枢神经产生严重的不良影响，狗的心血管和呼吸系统。此外，ASP5878

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2022.116657
• 作为产物：
  描述：

  3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺 在 copper(l) iodide 、 四(三苯基膦)钯 、 甲烷磺酸 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 异丙醇 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 5-[(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl]-N-[3-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]pyrimidin-2-amine
  参考文献：
  名称：

  发现 ASP5878：嘧啶衍生物作为泛 FGFRs 抑制剂的合成和构效关系，具有改善的代谢稳定性和抑制 hERG 通道的抑制活性

  摘要：

  成纤维细胞生长因子受体 3 (FGFR3) 是治疗具有 FGFR3 基因改变的膀胱癌患者的有吸引力的治疗靶点。我们通过优化先导化合物1确定了嘧啶衍生物 ASP5878 ( 27 ) 具有改善的代谢稳定性并抑制人醚-á-go-go 相关基因 ( h ERG) 通道抑制活性。基于对1的代谢物的预测，引入醚接头代替乙烯接头以提高代谢稳定性。此外，苯基部分转化为吡唑环导致抑制h ERG 通道抑制活性，这可能是由于与 Phe656 的 π-π 堆积相互作用较弱。h ERG 通道通过降低芳环的 π 电密度来实现。ASP5878 显示出有效的体外FGFR3 酶和细胞生长抑制活性，以及​​体内FGFR3 自身磷酸化抑制活性。此外，通过体外膜片钳试验，ASP5878 不影响h ERG 电流高达 10 µM，单次口服 1、10 和 100 mg/kg 的 ASP5878 不会对中枢神经产生严重的不良影响，狗的心血管和呼吸系统。此外，ASP5878

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2022.116657

文献信息

• NITROGEN-CONTAINING AROMATIC HETEROCYCLIC COMPOUND
  申请人：KOTOBUKI PHARMACEUTICAL CO., LTD.

  公开号：US20140142084A1

  公开（公告）日：2014-05-22

  Provided is a compound useful as a prophylactic and/or therapeutic agent for bladder cancer. As a result of studies on compounds having FGFR inhibitory action, the present inventors have found that the nitrogen-containing aromatic heterocyclic compounds of the present invention have inhibitory action on FGFR1, FGFR2, and/or FGFR3, particularly, mutant FGFR3, and thus, the present invention has been accomplished. The nitrogen-containing aromatic heterocyclic compound of the present invention can be used as a therapeutic agent for various cancers related to FGFR1, FGFR2, and/or FGFR3, such as lung cancer and hormone therapy-resistant breast cancer, stomach cancer, triple negative breast cancer, endometrial cancer, bladder cancer, and glioblastoma, particularly as a prophylactic and/or therapeutic agent for mutant FGFR3-positive bladder cancer.

  提供了一种化合物，可作为膀胱癌的预防和/或治疗药物。通过对具有FGFR抑制作用的化合物进行研究，本发明人发现本发明的含氮芳香杂环化合物对FGFR1、FGFR2和/或FGFR3，特别是突变FGFR3具有抑制作用，因此完成了本发明。本发明的含氮芳香杂环化合物可用作与FGFR1、FGFR2和/或FGFR3相关的各种癌症的治疗药物，如肺癌和激素治疗耐药性乳腺癌、胃癌、三阴性乳腺癌、子宫内膜癌、膀胱癌和胶质母细胞瘤，特别是作为突变FGFR3阳性膀胱癌的预防和/或治疗药物。
• US9464077B2
  申请人：——

  公开号：US9464077B2

  公开（公告）日：2016-10-11
• [EN] NITROGEN-CONTAINING AROMATIC HETEROCYCLIC COMPOUND<br/>[FR] COMPOSÉ HÉTÉROCYCLIQUE AROMATIQUE CONTENANT DE L'AZOTE
  申请人：ASTELLAS PHARMA INC

  公开号：WO2013129369A1

  公开（公告）日：2013-09-06

  　膀胱癌の予防及び／又は治療剤として有用な化合物を提供する。　本発明者らは、FGFR阻害作用を有する化合物について検討し、本発明の含窒素芳香族へテロ環化合物がFGFR1、2及び/又は3阻害作用、特に変異FGFR3阻害作用を有することを確認し、本発明を完成した。本発明の含窒素芳香族へテロ環化合物はFGFR1、2及び/又は3が関与する各種癌、例えば、肺癌やホルモン療法抵抗性の乳癌、胃癌、トリプルネガティブ乳癌、子宮体癌、膀胱癌及びグリオブラストーマ等の治療剤として、特に、変異FGFR3陽性の膀胱癌の予防及び／又は治療剤として使用しうる。
• Discovery of ASP5878: Synthesis and structure–activity relationships of pyrimidine derivatives as pan-FGFRs inhibitors with improved metabolic stability and suppressed hERG channel inhibitory activity
  作者：Ikumi Kuriwaki、Minoru Kameda、Kazuhiko Iikubo、Hiroyuki Hisamichi、Yuichiro Kawamoto、Shigetoshi Kikuchi、Hiroyuki Moritomo、Tadashi Terasaka、Yoshinori Iwai、Atsushi Noda、Hiroshi Tomiyama、Aya Kikuchi、Masaaki Hirano

  DOI：10.1016/j.bmc.2022.116657

  日期：2022.4

  Fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) is an attractive therapeutic target for the treatment of bladder cancer patients harboring genetic alterations in FGFR3. We identified pyrimidine derivative ASP5878 (27) with improved metabolic stability and suppressed human ether-á-go-go related gene (hERG) channel inhibitory activity by the optimization of lead compound 1. Based on prediction of the metabolites

  成纤维细胞生长因子受体 3 (FGFR3) 是治疗具有 FGFR3 基因改变的膀胱癌患者的有吸引力的治疗靶点。我们通过优化先导化合物1确定了嘧啶衍生物 ASP5878 ( 27 ) 具有改善的代谢稳定性并抑制人醚-á-go-go 相关基因 ( h ERG) 通道抑制活性。基于对1的代谢物的预测，引入醚接头代替乙烯接头以提高代谢稳定性。此外，苯基部分转化为吡唑环导致抑制h ERG 通道抑制活性，这可能是由于与 Phe656 的 π-π 堆积相互作用较弱。h ERG 通道通过降低芳环的 π 电密度来实现。ASP5878 显示出有效的体外FGFR3 酶和细胞生长抑制活性，以及​​体内FGFR3 自身磷酸化抑制活性。此外，通过体外膜片钳试验，ASP5878 不影响h ERG 电流高达 10 µM，单次口服 1、10 和 100 mg/kg 的 ASP5878 不会对中枢神经产生严重的不良影响，狗的心血管和呼吸系统。此外，ASP5878