N-benzyl-8-isopropyl-2-(methylthio)pyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amine | 1099104-62-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 三嗪类
• 英文名称: N-benzyl-8-isopropyl-2-(methylthio)pyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amine
• 英文别名: 4-(N-benzylamino)-8-(1-methylethyl)-2-(methylsulfanyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine；Benzyl-(8-isopropyl-2-methylsulfanyl-pyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-yl)-amine；N-benzyl-2-methylsulfanyl-8-propan-2-ylpyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amine
• CAS: 1099104-62-7
• 化学式: C₁₆H₁₉N₅S
• 分子量: 313.426
• InChiKey: XNJSKJHLNGHQBQ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.9
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.31
• 拓扑面积：
  80.4
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-benzyl-8-isopropyl-2-(methylthio)pyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amine 在 间氯过氧苯甲酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 4.0h， 以97%的产率得到N-benzyl-8-isopropyl-2-(methylsulfonyl)pyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amine
  参考文献：
  名称：

  发现用于靶向三阴性乳腺癌转录调控的强效和选择性 CDK9 降解剂

  摘要：

  由于缺乏有效的靶向治疗，三阴性乳腺癌 (TNBC) 具有高度侵袭性，治疗选择非常有限，因此在临床上仍然具有挑战性。靶向转录相关的细胞周期蛋白依赖性激酶来重塑转录调控在癌症治疗中显示出巨大的希望。在此，我们报告了新系列异双功能分子的合成、优化和评估，这些分子作为高选择性和有效的 CDK9 降解剂，能够有效抑制 TNBC 细胞生长并快速靶向降解 CDK9。此外，最有效的 CDK9 降解剂（化合物45 ）在体外诱导细胞凋亡并抑制 MDA-MB-231 TNBC 模型中的肿瘤生长。此外，RNA-seq、免疫组织化学分析表明，CDK9 降解剂在转录水平下调下游靶标，如MYC，导致 TNBC 细胞凋亡。我们的工作表明，45是一种高效的靶向转录调控 CDK9 降解剂，代表了一种有效的策略和作为 TNBC 新靶向治疗的巨大潜力。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.1c01350
• 作为产物：
  描述：

  8-isopropyl-2-(methylthio)pyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-ol 在 N,N-二异丙基乙胺 、 N,N-二乙基苯胺 、 三氯氧磷 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 生成 N-benzyl-8-isopropyl-2-(methylthio)pyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amine
  参考文献：
  名称：

  DegS的化学验证作为一种新型作用方式开发抗生素的目标。

  摘要：

  尽管有数百种抗生素药物可供使用，但传染病仍然是最臭名昭著的健康问题之一。此外，耐多药病原体的传播与新型抗生素的开发之间的差异说明了重要的未满足医疗需求，这只能通过确定新的靶标来解决。在本文中，我们通过开发第一种基于吡唑并[1,5-a] -1,3,5-三嗪支架的体内活性DegS抑制剂，证实丝氨酸蛋白酶DegS和细胞包膜应激反应途径σE代表产生具有新颖作用方式的抗生素的靶标。此外，DegS抑制与成熟的膜干扰抗生素协同作用，从而为合理的抗生素药物设计开辟了有希望的途径。

  DOI：

  10.1002/cmdc.201900193

文献信息

• Design and Synthesis of Novel Macrocyclic Derivatives as Potent and Selective Cyclin-Dependent Kinase 7 Inhibitors
  作者：Pengpeng Niu、Yanxin Tao、Guohao Lin、Huiqi Xu、Qingyuan Meng、Kang Yang、Weixue Huang、Meiru Song、Ke Ding、Dawei Ma、Mengyang Fan

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.3c01832

  日期：2024.4.25

  we detail the design and synthesis of a series of macrocyclic derivatives with pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine core structure as potent and selective CDK7 inhibitors. The diverse manners of macrocyclization led to distinguished selectivity profiles of the CDK family. Molecular dynamics (MD) simulation explained the binding difference between 15- and 16-membered macrocyclic compounds. Further optimization

  细胞周期蛋白依赖性激酶7（CDK7）的功能（细胞周期调节和基因转录）的双重性使其成为有吸引力的肿瘤学靶点，CDK7抑制剂的发现一直是学术界和制药公司的长期追求。然而，由于 ATP 结合口袋之间的相似性，实现选择性先导化合物仍然很困难。在此，我们详细介绍了一系列具有吡唑并[1,5- a ]-1,3,5-三嗪核心结构的大环衍生物的设计和合成，作为有效的选择性CDK7抑制剂。大环化的不同方式导致了 CDK 家族的独特选择性特征。分子动力学 (MD) 模拟解释了15 元和16 元大环化合物之间的结合差异。进一步优化产生的化合物37表现出良好的 CDK7 抑制活性和比其他 CDK 更高的选择性。这项工作清楚地证明了大环化是一种微调小分子选择性曲线的通用方法，MD 模拟可以成为确定大环设计优先顺序的宝贵工具。
• Pyrazolo[1,5-<i>a</i>]-1,3,5-triazine as a Purine Bioisostere: Access to Potent Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor (<i>R</i>)-Roscovitine Analogue
  作者：Florence Popowycz、Guy Fournet、Cédric Schneider、Karima Bettayeb、Yoan Ferandin、Cyrile Lamigeon、Oscar M. Tirado、Silvia Mateo-Lozano、Vicente Notario、Pierre Colas、Philippe Bernard、Laurent Meijer、Benoît Joseph

  DOI：10.1021/jm801340z

  日期：2009.2.12

  Pharmacological inhibitors of cyclin-dependent kinases (CDKs) have a wide therapeutic potential. Among the CDK inhibitors currently under clinical trials, the 2,6,9-trisubstituted purine (R)-roscovitine displays rather high selectivity, low toxicity, and promising antitumor activity. In an effort to improve this structure, we synthesized several bioisosteres of roscovitine. Surprisingly, one of them, pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine 7a (N-&-N1, GP0210), displayed significantly higher potency, compared to (R)-roscovitine and imidazo[2,1-f]-1,2,4-triazine 13 (N-&-N2, GP0212), at inhibiting various CDKs and at inducing cell death in a wide variety of human tumor cell lines. This approach may thus provide second generation analogues with enhanced biomedical potential.