methyl 4-hydroxythieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxylate | 1269667-38-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 噻吩并嘧啶酮衍生物
• 英文名称: methyl 4-hydroxythieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxylate
• 英文别名: Methyl 4-hydroxythieno[3,2-D]pyrimidine-7-carboxylate；methyl 4-oxo-3H-thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxylate
• CAS: 1269667-38-0
• 化学式: C₈H₆N₂O₃S
• 分子量: 210.213
• InChiKey: CRQYDTATGSNSHN-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  395.2±52.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.63±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.6
• 重原子数：
  14
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.12
• 拓扑面积：
  96
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  methyl 4-hydroxythieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxylate 在 草酰氯 、 lithium hydroxide monohydrate 、 三氯氧磷 作用下， 以 四氢呋喃 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 5.25h， 生成 4-chlorothieno[3,2-d]pyrimidine-7-carbonyl chloride
  参考文献：
  名称：

  具有良好的理化和药代动力学特性的强效和选择性氨基嘧啶基B-Raf抑制剂

  摘要：

  最近的临床数据为选择性B-Raf抑制剂治疗B-Raf V600E突变型黑色素瘤提供了概念验证。作者先前所描述的吡唑并吡啶型B-Raf抑制剂是有效的和选择性的，但是显示出低溶解性，需要使用基于无定形分散体的制剂来实现有效的药物暴露。通过基于结构的设计，我们发现了一类新型的高效氨基吡啶类B-Raf抑制剂，具有更高的溶解度和药代动力学特性。铰链结合部分具有在胃液pH值上具有高溶解度的碱性中心，解决了我们先前系列中观察到的溶出度限制。在我们寻找最佳接头-铰链结合部分系统的过程中，酰胺连接的硫杂环丁烷[3,2- d在B-Raf V600E突变小鼠异种移植模型中，具有理想理化性质的分子]嘧啶类似物32和35（G945）以有效的先导化合物出现。将描述动物研究中的合成，SAR，先导选择和关键化合物的评估。

  DOI：

  10.1021/jm300016v
• 作为产物：
  描述：

  1,4-二氢噻吩并[3,2-D]嘧啶-4-酮 在 1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物 、 溴 、 溶剂黄146 、 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 100.0~120.0 ℃ 、2.07 MPa 条件下， 反应 11.0h， 生成 methyl 4-hydroxythieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  具有良好的理化和药代动力学特性的强效和选择性氨基嘧啶基B-Raf抑制剂

  摘要：

  最近的临床数据为选择性B-Raf抑制剂治疗B-Raf V600E突变型黑色素瘤提供了概念验证。作者先前所描述的吡唑并吡啶型B-Raf抑制剂是有效的和选择性的，但是显示出低溶解性，需要使用基于无定形分散体的制剂来实现有效的药物暴露。通过基于结构的设计，我们发现了一类新型的高效氨基吡啶类B-Raf抑制剂，具有更高的溶解度和药代动力学特性。铰链结合部分具有在胃液pH值上具有高溶解度的碱性中心，解决了我们先前系列中观察到的溶出度限制。在我们寻找最佳接头-铰链结合部分系统的过程中，酰胺连接的硫杂环丁烷[3,2- d在B-Raf V600E突变小鼠异种移植模型中，具有理想理化性质的分子]嘧啶类似物32和35（G945）以有效的先导化合物出现。将描述动物研究中的合成，SAR，先导选择和关键化合物的评估。

  DOI：

  10.1021/jm300016v

文献信息

• [EN] RAF INHIBITOR COMPOUNDS AND METHODS OF USE THEREOF<br/>[FR] COMPOSÉS INHIBITEURS DE RAF ET LEURS PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：ARRAY BIOPHARMA INC

  公开号：WO2011025940A1

  公开（公告）日：2011-03-03

  Compounds of Formula I are useful for inhibition of Raf kinases. Methods of using compounds of Formula I and stereoisomers, tautomers, prodrugs and pharmaceutically acceptable salts thereof, for in vitro, in situ, and in vivo diagnosis, prevention or treatment of such disorders in mammalian cells, or associated pathological conditions are disclosed.

  公式I的化合物对于抑制Raf激酶是有用的。本文披露了利用公式I的化合物及其立体异构体、互变异构体、前药和药学上可接受的盐，在哺乳动物细胞中进行体外、体内和体内诊断、预防或治疗此类疾病或相关病理条件的方法。
• RAF INHIBITOR COMPOUNDS AND METHODS OF USE THEREOF
  申请人：Aliagas Ignacio

  公开号：US20120157439A1

  公开（公告）日：2012-06-21

  Compounds of Formula I are useful for inhibition of Raf kinases. Methods of using compounds of Formula I and stereoisomers, tautomers, prodrugs and pharmaceutically acceptable salts thereof, for in vitro, in situ, and in vivo diagnosis, prevention or treatment of such disorders in mammalian cells, or associated pathological conditions are disclosed.

  I式化合物对于抑制Raf激酶具有用处。本文揭示了使用I式化合物及其立体异构体、互变异构体、前药和药学上可接受的盐，在哺乳动物细胞中进行体外、体内和原位诊断、预防或治疗相关病理状况的方法。
• Potent and Selective Aminopyrimidine-Based B-Raf Inhibitors with Favorable Physicochemical and Pharmacokinetic Properties
  作者：Simon Mathieu、Stefan N. Gradl、Li Ren、Zhaoyang Wen、Ignacio Aliagas、Janet Gunzner-Toste、Wendy Lee、Rebecca Pulk、Guiling Zhao、Bruno Alicke、Jason W. Boggs、Alex J. Buckmelter、Edna F. Choo、Victoria Dinkel、Susan L. Gloor、Stephen E. Gould、Joshua D. Hansen、Gregg Hastings、Georgia Hatzivassiliou、Ellen R. Laird、David Moreno、Yingqing Ran、Walter C. Voegtli、Steve Wenglowsky、Jonas Grina、Joachim Rudolph

  DOI：10.1021/jm300016v

  日期：2012.3.22

  proof-of-concept for selective B-Raf inhibitors in treatment of B-RafV600E mutant melanoma. Pyrazolopyridine-type B-Raf inhibitors previously described by the authors are potent and selective but exhibit low solubility requiring the use of amorphous dispersion-based formulation for achieving efficacious drug exposures. Through structure-based design, we discovered a new class of highly potent aminopyrimidine-based

  最近的临床数据为选择性B-Raf抑制剂治疗B-Raf V600E突变型黑色素瘤提供了概念验证。作者先前所描述的吡唑并吡啶型B-Raf抑制剂是有效的和选择性的，但是显示出低溶解性，需要使用基于无定形分散体的制剂来实现有效的药物暴露。通过基于结构的设计，我们发现了一类新型的高效氨基吡啶类B-Raf抑制剂，具有更高的溶解度和药代动力学特性。铰链结合部分具有在胃液pH值上具有高溶解度的碱性中心，解决了我们先前系列中观察到的溶出度限制。在我们寻找最佳接头-铰链结合部分系统的过程中，酰胺连接的硫杂环丁烷[3,2- d在B-Raf V600E突变小鼠异种移植模型中，具有理想理化性质的分子]嘧啶类似物32和35（G945）以有效的先导化合物出现。将描述动物研究中的合成，SAR，先导选择和关键化合物的评估。