(R)-7-chloro-3-(1-hydroxy-2-propyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide | 1351504-04-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 噻二嗪
• 英文名称: (R)-7-chloro-3-(1-hydroxy-2-propyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide
• 英文别名: (R)-7-chloro-3-(1-hydroxy-2-propyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide；(2R)-2-[(7-chloro-1,1-dioxo-4H-1lambda6,2,4-benzothiadiazin-3-ylidene)amino]propan-1-ol；(2R)-2-[(7-chloro-1,1-dioxo-4H-1λ6,2,4-benzothiadiazin-3-ylidene)amino]propan-1-ol
• CAS: 1351504-04-5
• 化学式: C₁₀H₁₂ClN₃O₃S
• 分子量: 289.743
• InChiKey: NCZXGDLQSKSRKV-ZCFIWIBFSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.6
• 重原子数：
  18
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.3
• 拓扑面积：
  99.2
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (R)-7-chloro-3-(1-hydroxy-2-propyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide 、 Carboxy-methyl-triphenylphosphonium 在 N,N'-二环己基碳二亚胺 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 反应 12.25h， 生成 2-(R)-[(7-chloro-1,2-dioxo-4H-1,2,4-benzothiadiazin-3-yl)amino]propyltriphenylphosphonioacetate chloride
  参考文献：
  名称：

  与靶向线粒体ATP敏感钾通道的二氮嗪有关的1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物的三苯基phosph盐

  摘要：

  本工作旨在确定能够靶向线粒体ATP敏感性钾通道（mitoK ATP通道）的新型离子通道调节剂。一种创新方法应包括将阳离子和疏水性三苯基phosph片段固定在已知的K ATP通道开放剂的结构上。预期此类phospho盐穿过生物膜并积聚到线粒体中。 先前的工作表明，在大多数情况下，在4 H -1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物K ATP通道开放剂的3位上存在（R）-1-羟基-2-丙基氨基链，对胰腺型（SUR1 / Kir6.2）K ATP通道的选择性。为了靶向心脏mitoK ATP通道，我们决定通过SUR1选择性（R）-7-氯-3-（1-羟基-2-丙基）氨基-4 H -1上的酯键引入三苯基phosph基团，2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物。发现新化合物保留了对胰岛素分泌的抑制活性（SUR1型K ATP通道开放剂），但没有观察到明显的证据表明心肌细胞对线粒体有影响（氧气消耗量，呼吸参数和H

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2013.08.091
• 作为产物：
  描述：

  7-chloro-2,3-dihydro-3-oxo-4H-1,2,4-benzothiadiazine 在 tetraphosphorus decasulfide 、 碳酸氢钠 作用下， 以 吡啶 、 甲醇 、 水 为溶剂， 反应 5.0h， 生成 (R)-7-chloro-3-(1-hydroxy-2-propyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide
  参考文献：
  名称：

  与靶向线粒体ATP敏感钾通道的二氮嗪有关的1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物的三苯基phosph盐

  摘要：

  本工作旨在确定能够靶向线粒体ATP敏感性钾通道（mitoK ATP通道）的新型离子通道调节剂。一种创新方法应包括将阳离子和疏水性三苯基phosph片段固定在已知的K ATP通道开放剂的结构上。预期此类phospho盐穿过生物膜并积聚到线粒体中。 先前的工作表明，在大多数情况下，在4 H -1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物K ATP通道开放剂的3位上存在（R）-1-羟基-2-丙基氨基链，对胰腺型（SUR1 / Kir6.2）K ATP通道的选择性。为了靶向心脏mitoK ATP通道，我们决定通过SUR1选择性（R）-7-氯-3-（1-羟基-2-丙基）氨基-4 H -1上的酯键引入三苯基phosph基团，2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物。发现新化合物保留了对胰岛素分泌的抑制活性（SUR1型K ATP通道开放剂），但没有观察到明显的证据表明心肌细胞对线粒体有影响（氧气消耗量，呼吸参数和H

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2013.08.091

文献信息

• Hydroxylated Analogues of ATP-Sensitive Potassium Channel Openers Belonging to the Group of 6- and/or 7-Substituted 3-Isopropylamino-4<i>H</i>-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-Dioxides: Toward an Improvement in Sulfonylurea Receptor 1 Selectivity and Metabolism Stability
  作者：Pascal de Tullio、Anne-Catherine Servais、Marianne Fillet、Florian Gillotin、Fabian Somers、Patrice Chiap、Philippe Lebrun、Bernard Pirotte

  DOI：10.1021/jm200786z

  日期：2011.12.22

  Diversely substituted 3-isopropylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxides are known to be potent K-ATP channel openers, with several drugs being selective for the SUR1/Kir6.2 channel subtype. This work examined the biological activity, tissue selectivity, and in vitro metabolic stability of hydroxylated analogues of 3-isopropylaminobenzothiadiazine dioxides. Because of the presence of a chiral center, the R and S isomers were prepared separately and characterized. R isomers were systematically found to be more potent and more selective than S isomers on pancreatic tissue (compared to vascular smooth muscle tissue), leading to compounds with an improved sulfonylurea receptor 1 (SUR1) selectivity. An in vitro metabolic study revealed that 7-chloro-3-isopropylamino-4H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide (1a) was rapidly biotransformed and led in part to a mixture of the corresponding (R)- and (S)-3-(1-hydroxy-2-propyl)amino-substituted derivatives. Radioisotopic experiments characterized one of the most potent and SUR1-selective enantiomers, (R)-7-chloro-3-(1-hydroxy-2-propyl)amino-4H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide 13a, as being a K-ATP channel opener. Moreover, 13a exhibited an enhanced metabolic stability. Such a compound can be considered as a new lead candidate displaying improved physicochemical (hydrosolubility) and pharmacological (tissue selectivity) properties as well as improved metabolic stability compared to its nonhydroxylated counterpart, 1a.
• Triphenylphosphonium salts of 1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxides related to diazoxide targeting mitochondrial ATP-sensitive potassium channels
  作者：Céline Constant-Urban、Mounia Charif、Eric Goffin、Jean-Claude Van Heugen、Benaïssa Elmoualij、Patrice Chiap、Ange Mouithys-Mickalad、Didier Serteyn、Philippe Lebrun、Bernard Pirotte、Pascal De Tullio

  DOI：10.1016/j.bmcl.2013.08.091

  日期：2013.11

  target mitochondrial ATP-sensitive potassium channels (mitoKATP channels). An innovative approach should consist in fixing a cationic and hydrophobic triphenylphosphonium fragment on the structure of known KATP channel openers. Such phosphonium salts are expected to cross the biological membranes and to accumulate into mitochondria. Previous works revealed that the presence of an (R)-1-hydroxy-2-propylamino

  本工作旨在确定能够靶向线粒体ATP敏感性钾通道（mitoK ATP通道）的新型离子通道调节剂。一种创新方法应包括将阳离子和疏水性三苯基phosph片段固定在已知的K ATP通道开放剂的结构上。预期此类phospho盐穿过生物膜并积聚到线粒体中。 先前的工作表明，在大多数情况下，在4 H -1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物K ATP通道开放剂的3位上存在（R）-1-羟基-2-丙基氨基链，对胰腺型（SUR1 / Kir6.2）K ATP通道的选择性。为了靶向心脏mitoK ATP通道，我们决定通过SUR1选择性（R）-7-氯-3-（1-羟基-2-丙基）氨基-4 H -1上的酯键引入三苯基phosph基团，2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物。发现新化合物保留了对胰岛素分泌的抑制活性（SUR1型K ATP通道开放剂），但没有观察到明显的证据表明心肌细胞对线粒体有影响（氧气消耗量，呼吸参数和H