(+)-cis-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-3-piperidinol | 113225-08-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 英文名称: (+)-cis-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-3-piperidinol
• 英文别名: (-)-cis-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-3-piperidinol；cis-3-Hydroxy-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-1-methylpiperidine；(3R,4S)-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)piperidin-3-ol
• CAS: 113225-08-4；113225-12-0；113225-18-6；113225-19-7；117955-02-9
• 化学式: C₁₅H₂₃NO₄
• 分子量: 281.352
• InChiKey: MGNNDUKLPNLAFW-NEPJUHHUSA-N

物化性质

• 沸点：
  406.5±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.122±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.4
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.6
• 拓扑面积：
  51.2
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (+)-cis-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-3-piperidinol 在 三氟化硼乙醚 、 sodium 作用下， 以 二氯甲烷 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 (+)-cisa-5,7-dihydroxy-methyl-8-<4-(3-hydroxy-1-methyl)piperidinyl>-4H-1-benzopyran-4-one
  参考文献：
  名称：

  一种抗发炎和免疫调节的双羟基哌啶基苯并吡喃酮：分离，结构和总合成

  摘要：

  （+）-顺式-5,7-二羟基-2-甲基-8- [4-（3-羟基-1-甲基）哌啶基] -4H-1-苯并吡喃-4-酮被确定为抗炎和免疫调节原理束柴胡的茎皮的残留量。设计用于其总合成的序列也用于合成其（-）-对映异构体和外消旋体。

  DOI：

  10.1016/s0040-4020(01)90352-7
• 作为产物：
  描述：

  1,2,3,6-四氢-1-甲基-4-(2,4,6-三甲氧基苯基)-吡啶 在 盐酸 、 sodium tetrahydroborate 、 草酰氯 、 三氟化硼乙醚 、 双氧水 、 二甲基亚砜 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 4.25h， 生成 (+)-cis-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-3-piperidinol
  参考文献：
  名称：

  一种抗发炎和免疫调节的双羟基哌啶基苯并吡喃酮：分离，结构和总合成

  摘要：

  （+）-顺式-5,7-二羟基-2-甲基-8- [4-（3-羟基-1-甲基）哌啶基] -4H-1-苯并吡喃-4-酮被确定为抗炎和免疫调节原理束柴胡的茎皮的残留量。设计用于其总合成的序列也用于合成其（-）-对映异构体和外消旋体。

  DOI：

  10.1016/s0040-4020(01)90352-7

文献信息

• 4H-1-benzopyran-4-one compounds which have anti-inflamatory or
  申请人：Hoechst Aktiengesellschaft

  公开号：US04900727A1

  公开（公告）日：1990-02-13

  The present invention relates to novel 4H-1-benzopyran-4-one derivatives, to processes for the preparation thereof and to their use as anti-inflammatory, analgesic, immuno-suppressive and anti-allergic agents. In particular, the present invention relates to novel compounds of the formula I, ##STR1## in which R.sub.1 is hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, arly-C.sub.1 -C.sub.4 -alkyl, substituted C.sub.1 -C.sub.6 -alkyl, C.sub.3 -C.sub.6 -cycloalkyl, C.sub.3 -C.sub.6 -cycloalkyl-C.sub.1 -C.sub.4 -alkyl, C.sub.2 -C.sub.6 -alkenyl, C.sub.3 -C.sub.6 -alkynyl, aryl or carboxyl or an aldehyde or COO--C.sub.1 -C.sub.4 -alkyl group, R.sub.2 is hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, nitro, amino, di-C.sub.1 -C.sub.4 -alkylamino or a halogen, R.sub.3 is C.sub.1 -C.sub.4 -alkyl, substituted C.sub.1 -C.sub.4 -alkyl, hydroxyl, C.sub.1 -C.sub.4 -alkoxy, aryl-C.sub.1 -C.sub.4 -alkyl, nitro, amino, a C.sub.1 -C.sub.4 -alkylamino or di-C.sub.1 -C.sub.4 -alkylamino group or halogen, R.sub.4 is hydrogen, hydroxyl, C.sub.1 -C.sub.4 -alkyoxy, C.sub.1 -C.sub.4 -alkyoxycarbonyl, aryloxy, amino or a C.sub.1 -C.sub.4 -alkylamino or di-C.sub.1 -C.sub.4 -alkylamino group, R.sub.5 is hydrogen, C.sub.1 -C.sub.6 -alkyl, substituted C.sub.1 -C.sub.6 -alkyl, aryl-C.sub.1 -C.sub.4 -alkyl, C.sub.3 -C.sub.6 -cycloalkyl, C.sub.3 -C.sub.6 -cycloalkyl-C.sub.1 -C.sub.4 -alkyl, C.sub.1 -C.sub.4 -alkanoyl or aroyl, the aryl group being phenyl which is unsubstituted, monosubstituted or polysubstituted, m is an integer between 0 and 3 and n is an integer between 0 and 2, and to pharmacologically acceptable acid addition salts thereof.

  本发明涉及新的4H-1-苯并吡喃-4-酮衍生物，其制备方法以及作为抗炎、镇痛、免疫抑制和抗过敏剂的用途。具体而言，本发明涉及式I的新化合物， 其中R1是氢，具有1至6个碳原子的烷基，芳基-C1-C4-烷基，取代的C1-C6-烷基，C3-C6-环烷基，C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基，C2-C6-烯基，C3-C6-炔基，芳基或羧基或醛基或COO--C1-C4-烷基基团，R2是氢，具有1至6个碳原子的烷基，硝基，氨基，二-C1-C4-烷基氨基或卤素，R3是C1-C4-烷基，取代的C1-C4-烷基，羟基，C1-C4-烷氧基，芳基-C1-C4-烷基，硝基，氨基，C1-C4-烷基氨基或二-C1-C4-烷基氨基基团或卤素，R4是氢，羟基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷氧羰基，芳氧基，氨基或C1-C4-烷基氨基或二-C1-C4-烷基氨基基团，R5是氢，C1-C6-烷基，取代的C1-C6-烷基，芳基-C1-C4-烷基，C3-C6-环烷基，C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基，C1-C4-酰基或芳酰基，芳基是未取代、单取代或多取代的苯基，m是0到3之间的整数，n是0到2之间的整数，并且其药学上可接受的酸盐。
• Process for the preparation of (-)cis-3-hydroxy-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)piperidine
  申请人：Aventis Pharma Deutschland GmbH.

  公开号：US20010051728A1

  公开（公告）日：2001-12-13

  Disclosed is a method for producing (−)cis-3-hydroxy-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-piperidine characterized in that 1-methyl-piperidine-4-one is converted into hydrobromide, subsequently transformed with bromine into 3(R,S)-bromine-1-methyl-4-oxo-piperidine-hydrobromide and reacted with 1,3,5-trimethoxybenzol to form 3(R,S)-bromine-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine-hydrobromide. By stirring the reaction solution into an organic solvent, 3(R,S)-bromine-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine-hydrobomide is initially isolated as a solid and subsequently the product is mixed with water and converted into 3(R,S)-hydroxy-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine by means of stirring. The product thus prepared is catalytically hydrogenated into a racemic 3,4-cis-alcohol and subsequently, enantiomerically pure (−)cis-3-hydroxy-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-piperidine is obtained by separation of racemic mixtures with chiral auxiliary reagents from racemic 3,4-cis alcohol.

  本发明公开了一种制备(−)顺式-3-羟基-1-甲基-4-(2,4,6-三甲氧基苯基)-哌啶的方法，其特征在于将1-甲基哌啶-4-酮转化为氢溴酸盐，随后与溴反应形成3(R,S)-溴-1-甲基-4-氧代哌啶-氢溴酸盐，然后与1,3,5-三甲氧基苯基反应形成3(R,S)-溴-1-甲基-4-(2,4,6-三甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氢-吡啶-氢溴酸盐。通过将反应溶液搅拌到有机溶剂中，最初以固体形式分离出3(R,S)-溴-1-甲基-4-(2,4,6-三甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氢-吡啶-氢溴酸盐，随后通过搅拌将产物与水混合转化为3(R,S)-羟基-1-甲基-4-(2,4,6-三甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氢-吡啶。因此制备的产物经过催化氢化后形成一个外消旋的3,4-顺式醇，随后通过手性助剂试剂从外消旋的3,4-顺式醇中分离出对映纯的(−)顺式-3-羟基-1-甲基-4-(2,4,6-三甲氧基苯基)-哌啶。
• [DE] VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON (-)CIS-3- HYDROXY-1- METHYL-4-(2, 4,6-TRIMETHOXYPHENYL)- PIPERIDIN<br/>[EN] METHOD FOR PRODUCING (-)CIS-3-HYDROXY-1-METHYL-4-(2,4,6-TRIMETHOXYPHENYL)-PIPERIDINE<br/>[FR] PROCEDE DE PRODUCTION DE (-)CIS-3-HYDROXY-1-METHYL-4-(2,4,6-TRIMETOXYPHENYL)-PIPERIDINE
  申请人：AVENTIS PHARMA DEUTSCHLAND GMBH

  公开号：WO1999037615A1

  公开（公告）日：1999-07-29

  (DE) Es ist ein Verfahren zur Herstellung von (-)cis-3-Hydroxy-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-piperidin beschrieben, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 1-Methyl-piperidin-4-on in das Hydrobromid überführt, anschließend mit Brom zum 3(R,S)-Brom-1-methyl-4-oxo-piperidin-hydrobromid und weiter mit 1,3,5-Trimethoxybenzol zum 3(R,S)-Brom-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-hydrobromid umsetzt. Durch Einrühren der Reaktionslösung in ein organisches Lösungsmittel wird zunächst 3(R,S)-Brom-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-hydrobromid als Feststoff isoliert und nachfolgend das Produkt mit Wasser versetzt und durch Rühren zu 3(R,S)-Hydroxy-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin umgesetzt. Das dann aufgearbeitete Produkt wird zum racemischen 3,4-cis-Alkohol katalytisch hydriert und anschließend durch Racematspaltung mit chiralen Hilfsreagenzien aus dem racemischen 3,4-cis-Alkohol das enantiomerenreine (-)cis-3-Hydroxy-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-piperidin erhalten.(EN) Disclosed is a method for producing (-)cis-3-hydroxy-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-piperidine characterised in that 1-methyl-piperidine-4-one is converted into hydrobromide, subsequently transformed with bromine into 3(R,S)-bromine-1-methyl-4-oxo-piperidine-hydrobromide and reacted with 1,3,5-trimethoxybenzol to form 3(R,S)-bromine-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine-hydrobromide. By stirring the reaction solution into an organic solvent, 3(R,S)-bromine-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine-hydrobromide is initially isolated as a solid and subsequently the product is mixed with water and converted into 3(R,S)-hydroxy-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine by means of stirring. The product thus prepared is catalytically hydrogenated into a racemic 3,4-cis-alcahol and subsequently, enantiomerically pure (-)cis-3-hydroxy-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-piperidine is obtained by separation of racemic mixtures with chiral auxiliary reagents from racemic 3,4-cis alcohol.(FR) L'invention concerne un procédé de production de (-)cis-3-hydroxy-1-méthyl-4-(2,4,6-triméthoxyphényl)-pipéridine qui se caractérise en ce que l'on convertit de la 1-méthyl-pipéridin-4-one en bromhydrate que l'on transforme ensuite avec du brome en 3(R,S)-bromo-1-méthyl-4-oxo-pipéridine-bromhydrate que l'on transforme encore avec du 1,3,5-triméthoxybenzol en 3(R,S)-bromo-1-méthyl-4-(2,4,6-triméthoxyphényl)-1,2,3,6-tétrahydro-pyridine-bromhydrate. Par délayage de la solution de réaction dans un solvant organique on isole d'abord, comme matière solide, du 3(R,S)-bromo-1-méthyl-4-(2,4,6-triméthoxyphényl)-1,2,3,6-tétrahydro-pyridine-bromhydrate, puis l'on mélange le produit obtenu avec de l'eau et on le transforme, par agitation, en 3(R,S)-hydroxy-1méthyl-4-(2,4,6-triméthoxyphényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine. Le produit ainsi préparé est hydrogéné catalytiquement en 3,4-cis-alcool racémique et l'on obtient la (-)cis-3-hydroxy-1-méthyl-4-(2,4,6-triméthoxyphényl)pipéridine énantiomériquement pur par dissociation des racémates avec des réactifs auxiliaires, à partir du 3,4-cis-alcool racémique.

  folgende Verfahren zur herstellung von (-)cis-3-hydroxy-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-piperidin mit der charakterisieenden erfindung: 1-methyl-piperidin-4-on wird zuerst in bromide umgewandelt, danach mit brom in ein 3(R,S)-brom-1-methyl-4-oxo-piperidin-hydrobromid umgesetzt. Dieses wird Schritt für Schritt mit 1,3,5-trimethoxybenzol um 3(R,S)-brom-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-hydrobromid umgesetzt. Indem man die reaktionslose solution in ein organisches lösungsmittel trit, wird 3(R,S)-brom-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-hydrobromide zuerst isoliert und danach mit wasser gemisst und zu 3(R,S)-hydroxy-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin overführt. Das aufgearbeitete Produkt wird katalytisch hydriniert zu einem racemischen 3,4-cis-alkohol, und danach wird das racemische 3,4-cis-alcohols mit chiralen hilfsreaktionsmedien getrennt, um die enantiomereine (-)cis-3-hydroxy-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-piperidine zu erhalten. **deutsch:** folgende verfahren zur herstellung von (-)cis-3-hydroxy-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-piperidin mit der charakterisierenden erfindung: 1-methyl-piperidin-4-on wird zuerst in bromide umgewandelt, danach mit brom in ein 3(R,S)-brom-1-methyl-4-oxo-piperidin-hydrobromid umgesetzt. Dieses wird Schritt für Schritt mit 1,3,5-trimethoxybenzol um 3(R,S)-brom-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-hydrobromid umgesetzt. Indem man die reaktionslose solution in ein aromatisches lösungsmittel treibt, wird 3(R,S)-brom-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-hydrobromide zuerst isoliert und danach mit wasser gemisst und zu 3(R,S)-hydroxy-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin overführt. Das aufgearbeitete Produkt wird katalytisch hydriniert zu einem racemischen 3,4-cis-alkohol, und danach wird das racemische 3,4-cis-alcohols mit chiralen2665-05-02-03-04-06 **französisch:** L'invention concerne un procédé de production de (-)cis-3-hydroxy-1-méthyl-4-(2,4,6-triméthoxyphényl)-pipéridine qui se caractérise en ce que l'on convertit de la 1-méthyl-pipéridin-4-one en bromhydrate que l'on transforme ensuite avec du brome en 3(R,S)-bromo-1-méthyl-4-oxo-pipéridine-bromhydrate que l'on transformAgain mit chiralen Hilfsreaktionsmedien von dem racemischen 3,4-cis-alcoholes die enantiomerisch-reine (-)cis-3-hydroxy-1-methyl-4-(2,4,6-triméthoxyphényl)-pipéridin herzogen. **englisch:** The revealed method for producing (-)-cis-3-hydroxy-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-piperidine is characterized by converting 1-methyl-piperidine-4-one into hydrobromide, subsequently reacting with bromine to form 3(R,S)-bromine-1-methyl-4-oxo-piperidine-hydrobromide and then reacting with 1,3,5-trimethoxybenzol to produce 3(R,S)-bromine-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine-hydrobromide. By introducing the reaction solution into an organic solvent, 3(R,S)-bromine-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine-hydrobromide is isolated as a solid and subsequently mixed with water and converted into 3(R,S)-hydroxy-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine. The thus-obtained product is then catalytically hydrogenated to a racemic 3,4-cis-alcohol, which, after separation of racemic mixtures with chiral auxiliary reagents using the racemic 3,4-cis-alcohol, yields (-)-cis-3-hydroxy-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-piperidine as the enantiomerically pure product.
• 4H-1-Benzopyran-4-on-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
  申请人：HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT

  公开号：EP0241003B1

  公开（公告）日：1993-10-06
• VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON (-)CIS-3- HYDROXY-1- METHYL-4-(2, 4,6-TRIMETHOXYPHENYL)- PIPERIDIN
  申请人：Sanofi-Aventis Deutschland GmbH

  公开号：EP1049674B1

  公开（公告）日：2007-02-28