7-羟基甲氨蝶呤 | 5939-37-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 蝶啶及其衍生物
• 中文名称: 7-羟基甲氨蝶呤
• 中文别名: 氨甲叶酸7-羟基代谢物；7-羟氨甲喋呤
• 英文名称: 7-hydroxy-methotrexate
• 英文别名: 7-hydroxymethotrexate；(2S)-2-[[4-[(2,4-diamino-7-oxo-8H-pteridin-6-yl)methyl-methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid
• CAS: 5939-37-7
• 化学式: C₂₀H₂₂N₈O₆
• 分子量: 470.445
• InChiKey: HODZDDDNGRLGSI-NSHDSACASA-N

物化性质

• 熔点：
  230°C dec.
• 沸点：
  571.95°C (rough estimate)
• 密度：
  1.4416 (rough estimate)
• 溶解度：
  DMSO：微溶，乙醇：微溶

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.8
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.25
• 拓扑面积：
  226
• 氢给体数：
  6
• 氢受体数：
  12

制备方法与用途

生物活性

7-羟甲基甲氨蝶呤（7-Hydroxymethotrexate）是甲氨蝶呤（MTX，HY-14519）的主要代谢产物。甲氨蝶呤是一种抗代谢和抗叶酸剂，能够抑制二氢叶酸还原酶的活性，从而阻止叶酸转化为四氢叶酸，并干扰DNA合成。

体外研究

7-羟甲基甲氨蝶呤（7-OHMTX）对二氢叶酸还原酶（DHFR）的亲和力明显低于甲氨蝶呤，相差超过100倍。

体内研究

静脉注射4 mg/kg剂量的7-羟甲基甲氨蝶呤后的终末半衰期为97.2分钟，总清除率为每分钟每毫克9.6毫升。具体实验结果如下：

动物模型	雄性Wistar大鼠（体重270-440克）
剂量	4 mg/kg （药代动力学分析）
给药方式	静脉注射
结果	终末半衰期为97.2分钟，总清除率为每分钟每毫克9.6毫升

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  甲氨蝶呤 在 sodium hydroxide 、 aldehyde oxidase 、 Soerensen's buffer 作用下， 反应 6.0h， 生成 7-羟基甲氨蝶呤
  参考文献：
  名称：

  醛氧化酶催化豚鼠，兔和人肝脏中甲氨蝶呤的氧化。

  摘要：

  尽管在高剂量治疗期间7-羟基甲氨蝶呤是氨甲蝶呤的主要代谢产物，但已发现人类肝脏中的甲氨蝶呤氧化活性微不足道。这项研究的目的是确定醛氧化酶在甲氨蝶呤代谢为肝脏中的7-羟基甲氨蝶呤中的作用，并研究抑制剂和其他底物对甲氨蝶呤代谢的影响。将甲氨蝶呤，（+/-）-甲氨蝶呤和（-）-甲氨蝶呤与来自兔，豚鼠和人肝脏的部分纯化的醛氧化酶孵育，并通过HPLC分析产物。为了进行比较，使用了兔肝醛氧化酶。来自人肝脏的体外醛氧化酶催化甲氨蝶呤氧化为7-羟基甲氧蝶呤，但营业额较低。然而，在100 microM甲萘醌和氯丙嗪（一种有效的醛氧化酶抑制剂）的存在下，豚鼠和人肝脏中所有​​形式的甲氨蝶呤形成的7-羟基甲氨蝶呤均受到明显抑制。别嘌醇（100 microM）对豚鼠和人的肝醛氧化酶的抑制作用可忽略不计。别嘌醇是黄嘌呤氧化酶抑制剂。在别嘌醇的存在下提高了7-羟基甲氨蝶呤的产生。尽管醛氧化酶也负责这种转化，但密切相关

  DOI：

  10.1211/0022357991772619

文献信息

• [EN] USE OF METHOTREXATE ANALOGUE IN TREATMENT OF INFLAMMATORY SKIN DISEASE<br/>[FR] UTILISATION D'ANALOGUE DE MÉTHOTREXATE DANS LE TRAITEMENT D'UNE MALADIE CUTANÉE INFLAMMATOIRE<br/>[ZH] 甲氨蝶呤类似物用于治疗炎症性皮肤疾病的用途
  申请人：[en]NUOMED (BEIJING) BIOMEDICINE CO., LTD.;[zh]诺茗（北京）生物医药有限公司

  公开号：WO2022194166A1

  公开（公告）日：2022-09-22

  甲氨蝶呤类似物用于治疗炎症性皮肤疾病的用途。甲氨蝶呤类似物不仅活性强毒副作用低，同时可靶向皮肤分布，可作为新一代抗银屑病或抗皮肤癌药物。
• Interspecies differences in the metabolism of methotrexate: An insight into the active site differences between human and rabbit aldehyde oxidase
  作者：Kanika V. Choughule、Carolyn A. Joswig-Jones、Jeffrey P. Jones

  DOI：10.1016/j.bcp.2015.05.010

  日期：2015.8

  Several drug compounds have failed in clinical trials due to extensive biotransformation by aldehyde oxidase (AOX) (EC 1.2.3.1). One of the main reasons is the difficulty in scaling clearance for drugs metabolised by AOX, from preclinical species to human. Using methotrexate as a probe substrate, we evaluated AOX metabolism in liver cytosol from human and commonly used laboratory species namely guinea pig, monkey, rat and rabbit. We found that the metabolism of methotrexate in rabbit liver cytosol was several orders of magnitude higher than any of the other species tested. The results of protein quantitation revealed that the amount of AOX1 in human liver was similar to rabbit liver. To understand if the observed differences in activity were due to structural differences, we modelled rabbit AOX1 using the previously generated human AOX1 homology model. Molecular docking of methotrexate into the active site of the enzyme led to the identification of important residues that could potentially be involved in substrate binding and account for the observed differences. In order to study the impact of these residue changes on enzyme activity, we used site directed mutagenesis to construct mutant AOX1 cDNAs by substituting nucleotides of human AOX1 with relevant ones of rabbit AOX1. AOX1 mutant proteins were expressed in Escherichia coli. Differences in the kinetic properties of these mutants have been presented in this study. (C) 2015 Elsevier Inc. All rights reserved.
• DAWSON, MARCIA I.;OKRONGLY, DAVID;HOBBS, PETER D.;BARRUECO, JOSE R.;SIROT+, J. PHARM. SCI., 76,(1987) N 8, 635-638
  作者：DAWSON, MARCIA I.、OKRONGLY, DAVID、HOBBS, PETER D.、BARRUECO, JOSE R.、SIROT+

  DOI：——

  日期：——
• Aldehyde Oxidase-catalysed Oxidation of Methotrexate in the Liver of Guinea-pig, Rabbit and Man
  作者：C Geraldine M Jordan、Mohammed R Rashidi、Hussain Laljee、Stephen E Clarke、John E Brown、Christine Beedham

  DOI：10.1211/0022357991772619

  日期：2010.2.18

  in the liver in man. The goals of this study were to determine the role of aldehyde oxidase in the metabolism of methotrexate to 7-hydroxymethotrexate in the liver and to study the effects of inhibitors and other substrates on the metabolism of methotrexate. Methotrexate, (+/-)-methotrexate and (-)-methotrexate were incubated with partially purified aldehyde oxidase from the liver of rabbit, guinea-pig

  尽管在高剂量治疗期间7-羟基甲氨蝶呤是氨甲蝶呤的主要代谢产物，但已发现人类肝脏中的甲氨蝶呤氧化活性微不足道。这项研究的目的是确定醛氧化酶在甲氨蝶呤代谢为肝脏中的7-羟基甲氨蝶呤中的作用，并研究抑制剂和其他底物对甲氨蝶呤代谢的影响。将甲氨蝶呤，（+/-）-甲氨蝶呤和（-）-甲氨蝶呤与来自兔，豚鼠和人肝脏的部分纯化的醛氧化酶孵育，并通过HPLC分析产物。为了进行比较，使用了兔肝醛氧化酶。来自人肝脏的体外醛氧化酶催化甲氨蝶呤氧化为7-羟基甲氧蝶呤，但营业额较低。然而，在100 microM甲萘醌和氯丙嗪（一种有效的醛氧化酶抑制剂）的存在下，豚鼠和人肝脏中所有​​形式的甲氨蝶呤形成的7-羟基甲氨蝶呤均受到明显抑制。别嘌醇（100 microM）对豚鼠和人的肝醛氧化酶的抑制作用可忽略不计。别嘌醇是黄嘌呤氧化酶抑制剂。在别嘌醇的存在下提高了7-羟基甲氨蝶呤的产生。尽管醛氧化酶也负责这种转化，但密切相关