6-ethyl-3-((3-methoxy-4-(4-(piperazin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)-5-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)pyrazine-2-carboxamide | 1373410-40-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 英文名称: 6-ethyl-3-((3-methoxy-4-(4-(piperazin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)-5-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)pyrazine-2-carboxamide
• 英文别名: 2-Pyrazinecarboxamide, 6-ethyl-3-[[3-methoxy-4-[4-(1-piperazinyl)-1-piperidinyl]phenyl]amino]-5-[(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]-；6-ethyl-3-[3-methoxy-4-(4-piperazin-1-ylpiperidin-1-yl)anilino]-5-(oxan-4-ylamino)pyrazine-2-carboxamide
• CAS: 1373410-40-2
• 化学式: C₂₈H₄₂N₈O₃
• 分子量: 538.693
• InChiKey: HWWOWSDXQIZWHB-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.36
• 重原子数：
  39.0
• 可旋转键数：
  9.0
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.61
• 拓扑面积：
  129.9
• 氢给体数：
  4.0
• 氢受体数：
  10.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3,5-difluorophenethyl methanesulfonate 、 6-ethyl-3-((3-methoxy-4-(4-(piperazin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)-5-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)pyrazine-2-carboxamide 在 N,N-二异丙基乙胺 、 potassium iodide 作用下， 以 二甲基亚砜 、 乙腈 为溶剂， 以11 %的产率得到3-((4-(4-(4-(4-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3,5-difluorophenethyl)piperazin-1-yl)piperidin-1-yl)-3-methoxyphenyl)amino)-6-ethyl-5-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)pyrazine-2-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  [EN] (R) -GLUTARIMIDE CRBN LIGANDS AND METHODS OF USE
  [FR] LIGANDS DE (R)-GLUTARIMIDE CRBN ET PROCÉDÉS D'UTILISATION

  摘要：

  本文披露了用于结合和调节小脑素（CRBN）活性的化合物，以及使用方法。本发明还提供了可用作合成双功能化合物的中间体的化合物，用于靶向蛋白质降解。因此，本化合物对于治疗或预防肿瘤和癌症是有用的。

  公开号：

  WO2022268052A1
• 作为产物：
  描述：

  tert-butyl 4-(1-(4-((3-carbamoyl-5-ethyl-6-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)pyrazin-2-yl)amino)-2-methoxyphenyl)piperidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate 在 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 以92 %的产率得到6-ethyl-3-((3-methoxy-4-(4-(piperazin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)-5-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)pyrazine-2-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  发现 LWY713 作为一种有效的、选择性的 FLT3 PROTAC 降解剂，具有体内抗急性髓系白血病的活性

  摘要：

  Fms 样酪氨酸激酶 3 (FLT3) 已被验证为急性髓系白血病(AML) 的治疗靶点。虽然许多FLT3激酶抑制剂已被批准用于AML治疗，但临床数据显示它们无法在耐受剂量下实现完全且持续的FLT3信号抑制。在此，我们报告了一系列针对嵌合体降解剂的新型、有效且选择性的 FLT3蛋白水解。在具有 FLT3 内部串联重复 (ITD) 突变的 AML MV4-11 细胞中，最佳化合物LWY713有效诱导 FLT3 降解，DC 50值为 0.64 nM，D max值为 94.8%。机制研究表明， LWY713以 cereblon 和蛋白酶体依赖性方式选择性诱导 FLT3 降解。 LWY713有效抑制 FLT3 信号传导，抑制细胞增殖，并诱导 MV4-11 细胞 G0/G1 期停滞和凋亡。重要的是， LWY713在 MV4-11 异种移植模型中显示出有效的体内抗肿瘤活性。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2023.115974

文献信息

• Discovery of a potent Gilteritinib-based FLT3-PROTAC degrader for the treatment of Acute myeloid leukemia
  作者：Lei Ye、Zhenzhen Cui、Yu Sun、Haikun Zhou、Quanjin Rong、Dan Wang、Jiaming Jin、Qijian Zhang、Di Kang、Lihong Hu、Junwei Wang

  DOI：10.1016/j.bioorg.2024.107477

  日期：2024.8

  activity against FLT3-ITD mutant AML cells, and significantly induced FLT3-ITD protein degradation. Mechanistic investigations demonstrated that induced FLT3-ITD degradation in a ubiquitin–proteasome-dependent manner. More importantly, exhibited an oral bioavailability of 5.65%, and oral administration of showed good antitumor activity in MV-4-11 xenograft models. Furthermore, showed strong antiproliferative

  Fms 样酪氨酸受体激酶 3 (FLT3) 蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 成为克服 FLT3 抑制剂局限性的有前景的方法，而口服生物可利用的 FLT3-PROTAC 的开发面临着巨大的挑战。在这里，我们报告了一系列基于 Gilteritinib 的 FLT3-PROTAC 的合理设计和评估。其中，对FLT3-ITD突变型AML细胞表现出最强的抗增殖活性，并显着诱导FLT3-ITD蛋白降解。机制研究表明，以泛素-蛋白酶体依赖性方式诱导 FLT3-ITD 降解。更重要的是，口服生物利用度为5.65%，口服给药在MV-4-11异种移植模型中显示出良好的抗肿瘤活性。此外，对 FLT3 耐药突变表现出强大的抗增殖活性，凸显了其克服耐药性的潜力。