3-[4-Morpholin-4-yl-6-(piperazin-1-ylmethyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]phenol | 885618-05-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 噻吩并嘧啶酮衍生物
• 英文名称: 3-[4-Morpholin-4-yl-6-(piperazin-1-ylmethyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]phenol
• CAS: 885618-05-3
• 化学式: C₂₁H₂₅N₅O₂S
• 分子量: 411.528
• InChiKey: HYJNQPJPLSIZHZ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.9
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.43
• 拓扑面积：
  102
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-[4-Morpholin-4-yl-6-(piperazin-1-ylmethyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]phenol 在 potassium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 Methanaminium,N-[(dimethylamino)(3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylene]-N-methyl-, hexafluorophosphate(1-) 、 N,N'-羰基二咪唑 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基乙酰胺 、 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 CNX-1220
  参考文献：
  名称：

  脂质激酶PI3Kα的有效和同工型选择性靶向共价抑制剂的发现。

  摘要：

  PI3Kα已被鉴定为人类肿瘤中的致癌基因。通过使用合理的药物设计，可以有效而特异性地抑制PI3Kα的靶向共价抑制剂3（CNX-1351）被创建。我们使用质谱和X射线晶体学证明，选择性抑制剂共价修饰半胱氨酸862（C862）上的PI3Kα（一种仅对α亚型的氨基酸），并且PI3Kβ，-γ和-δ没有被共价修饰。图3的细胞能够有效地（EC 50＜100nM）并且特异性地抑制PI3Kα依赖性癌细胞系中的信号传导，并且这导致有效的抗增殖作用（GI 50＜100nM）。共价探针，8（CNX-1220）与PI3Kα选择性结合，用于研究3在体内对PI3Kα的占据持续时间。这是PI3Kα选择性抑制剂的首次报道，这些数据证明了选择性靶向PI3Kα的生物学影响。

  DOI：

  10.1021/jm3008745
• 作为产物：
  描述：

  tert-butyl 4-((2-chloro-4-morpholinothieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate 在 盐酸 、 甲醇 、 四(三苯基膦)钯 、 sodium carbonate 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 、 甲苯 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 3-[4-Morpholin-4-yl-6-(piperazin-1-ylmethyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]phenol
  参考文献：
  名称：

  脂质激酶PI3Kα的有效和同工型选择性靶向共价抑制剂的发现。

  摘要：

  PI3Kα已被鉴定为人类肿瘤中的致癌基因。通过使用合理的药物设计，可以有效而特异性地抑制PI3Kα的靶向共价抑制剂3（CNX-1351）被创建。我们使用质谱和X射线晶体学证明，选择性抑制剂共价修饰半胱氨酸862（C862）上的PI3Kα（一种仅对α亚型的氨基酸），并且PI3Kβ，-γ和-δ没有被共价修饰。图3的细胞能够有效地（EC 50＜100nM）并且特异性地抑制PI3Kα依赖性癌细胞系中的信号传导，并且这导致有效的抗增殖作用（GI 50＜100nM）。共价探针，8（CNX-1220）与PI3Kα选择性结合，用于研究3在体内对PI3Kα的占据持续时间。这是PI3Kα选择性抑制剂的首次报道，这些数据证明了选择性靶向PI3Kα的生物学影响。

  DOI：

  10.1021/jm3008745

文献信息

• PI3 KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF
  申请人：NIU DEQIANG

  公开号：US20110230476A1

  公开（公告）日：2011-09-22

  The present invention provides compounds, compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物、其组合物以及使用相同的方法。
• Pharmaceutical compounds
  申请人：Shuttleworth Stephen J.

  公开号：US20080207609A1

  公开（公告）日：2008-08-28

  Fused pyrimidines of formula (I): wherein R 1 -R 3 , A and n have any of the values described in the specification; and pharmaceutically acceptable salts thereof; have activity as inhibitors of PI3K and may thus be used to treat diseases and disorders arising from abnormal cell growth, function or behavior associated with PI3 kinase such as cancer, immune disorders, cardiovascular disease, viral infection, inflammation, metabolism/endocrine disorders and neurological disorders. Processes for synthesizing the compounds are also described.

  式(I)的融合嘧啶类化合物： 其中R1-R3、A和n的取值如规范所述；以及其药学上可接受的盐；具有抑制PI3K的活性，因此可用于治疗由与PI3激酶相关的异常细胞生长、功能或行为引起的疾病和障碍，如癌症、免疫障碍、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌障碍和神经障碍。还描述了合成这些化合物的过程。
• PHARMACEUTICAL COMPOUNDS
  申请人：Piramed Limited

  公开号：EP1812446B1

  公开（公告）日：2015-11-18
• US7872003B2
  申请人：——

  公开号：US7872003B2

  公开（公告）日：2011-01-18
• [EN] PHARMACEUTICAL COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSES PHARMACEUTIQUES
  申请人：PIRAMED LTD

  公开号：WO2006046040A1

  公开（公告）日：2006-05-04

  [EN] Fused pyrimidines of formula (1); wherein A represents a thiophene or a furan ring; n is 1 or 2; R¹ is a group of formula (); wherein m is 0 or 1; R³⁰ is H or C₁-C₆ alkyl; R⁴ and R⁵ form, together with the N atom to which they are attached a 5- or 6- membered saturated N-containing heterocyclic group which includes 0 or 1 additional heteroatoms selected from N, S and O, which may be fused to a benzene ring and which is unsubstituted or substituted; or one of R⁴ and R⁵ is alkyl and the other is a 5- Or 6-membered saturated N-containing heterocyclic group as defined above; R² is selected from a) formula (3) wherein R⁶ and R⁷ form, together with the nitrogen atom to which they are attached, a morpholine, thiomorpholine, piperidine, piperazine, oxazepane, or thiazepane group which is unsubstituted or substituted; and b) formula (4) wherein Y is a C₂-C₄ alkylene chain which contains, between constituent carbon atoms of the chain and/or at one or both ends of the chain, 1 or 2 heteroatoms selected from O, N and S, and which is unsubstituted or substituted; and R³ is selected from: (a) a group of the following formula: (5) wherein B is a phenyl ring which is unsubstituted or substituted and Z is selected from H, -OR, -SR, CH₂OR, -CO₂R, CF₂OH, CH(CF₃)OH, C(CF₃)₂OH, -(CH₂)_qOR, -(CH₂)qNR₂, -C(O)N(R)₂, -NR₂, -NRC(O)R, -S(O)_mN(R)₂, -OC(O)R, OC(O)N)₂, -NRS(O)_mR, -NRC(O)N(R)₂, CN, halogen and -NO₂, wherein each R is independently selected from H, C₁-C₆ alkyl, C₃ - C₁₀ cycloalkyl and a 5- to 12- membered aryl or heteroaryl group, the group being unsubstituted or substituted, m is 1 or 2 and q is 0, 1 or 2; (b) a heteroaryl group which contains, 1, 2, 3 or 4 ring nitrogen atoms and 0, 1 or 2 additional heteroatoms selected from O and S, which group is monocyclic or bicyclic and which is unsubstituted or substituted; and (c) a group comprising a benzene ring which is unsubstituted or substituted and which is fused to a heteroaryl group as defined above; or a pharmaceutically acceptable salt thereof; provided that R³ is not an indole group or an indazole group, which group is unsubstituted or substituted; and the pharmaceutically acceptable salt thereof have activity as inhibitors of P13K and may thus be used to treat diseases and disorders arising from abnormal cell growth, function or behaviour associated with P13 kinase such as cancer, immune disorders, cardiovascular disease, viral infection, inflammation, metabolism/endocrine disorders and neurological disorders. Processes for synthesizing the compounds are also described.
  [FR] Cette invention concerne des pyrimidines fusionnées représentées par la formule (I) dans laquelle A désigne un cycle thiophène ou furane; n désigne 1 ou 2; R¹ désigne un groupe^{représenté par la formule (1) dans laquelle m désigne 0 ou 1; R30 désigne H ou alkyle C₁-C₆; R4 et R5 forment, avec l'atome N auquel ils sont fixés, un groupe hétérocyclique contenant N saturé à 5 ou 6 chaînons qui comprend 0 ou 1 hétéroatome supplémentaire sélectionné parmi N, S et O, qui peut être fusionné à un cycle benzène et qui est substitué ou non substitué; ou R4 ou R5 désigne alkyle tandis que l'autre désigne un groupe hétérocyclique contenant N saturé à 5 ou 6 chaînons tel que défini plus haut ou un groupe alkyle qui est substitué par un groupe hétérocyclique contenant N saturé à 5 ou 6 chaînons tel que défini plus haut; R2 est choisi entre le composé de la formule (a) dans laquelle R6 et R7 forment, avec l'atome azote auquel ils sont fixés, un groupe morpholine, thiomorpholine, pipéridine, pipérazine, oxazépane, ou thiazépane qui est substitué ou non substitué, et le composé de la formule (b) dans laquelle Y désigne une chaîne alkylène C₂-C₄ qui contient, entre des atomes de carbone constituants de la chaîne et/ou au niveau d'une extrémité ou des deux extrémités de la chaîne, 1 ou 2 hétéroatomes sélectionnés parmi O, N et S, et qui est substitué ou non substitué; et R3 est choisi parmi: (a) un groupe représenté par la formule suivante: (2) dans laquelle B désigne un cycle phényle qui est substitué ou non substitué et Z est sélectionné parmi H, -OR, -SR, CH₂OR, -CO₂R, CF₂OH, CH(CF₃)OH, C(CF₃)₂OH, -(CH₂)_qOR, -(CH₂)qNR₂, -C(O)N(R)₂, -NR₂, -NRC(O)R, -S(O)_mN(R)₂, -OC(O)R, OC(O)N)₂, -NRS(O)_mR, -NRC(O)N(R)₂, CN, halogène et -NO₂, chaque R étant indépendamment sélectionné parmi H ou alkyle C₁-C₆,_{cycloalkyle C3-C10 et un groupe aryle ou hétéroaryle comprenant 5 à 12 chaînons, ledit groupe étant substitué ou non substitué, m désigne 1 ou 2 et q désigne 0, 1 ou 2; (b) un groupe hétéroaryle qui contient 1, 2, 3 ou 4 atomes azote cycliques et 0, 1 ou 2 hétéroatomes supplémentaires sélectionnés parmi O et S, ledit groupe étant monocyclique ou bicyclique et substitué ou non substitué; et (c) un groupe comprenant un cycle benzène qui est substitué ou non substitué et qui est fusionné à un groupe hétéroaryle tel que défini plus haut; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, à condition que R3 ne soit pas un groupe indole ou un groupe indazole, lequel groupe est substitué ou non substitué. Les composés de cette invention et le sel pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci présentent une activité comme inhibiteurs de PI3K et peuvent ainsi être utilisés pour traiter des maladies et des troubles causés par une croissance, une fonction ou un comportement cellulaire anormal associé à une kinase PI3, tels que le cancer, des troubles immunitaires, une maladie cardiovasculaire, une infection virale, l'inflammation, des troubles métaboliques/endocriniens et des troubles neurologiques. Cette invention concerne également des procédés permettant de synthétiser les composés de cette invention.}}