7-bromo-3-methyl-5-(6-morpholino-1-propyl-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)benzo[d]isoxazole

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并异恶唑
• 英文名称: 7-bromo-3-methyl-5-(6-morpholino-1-propyl-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)benzo[d]isoxazole
• 英文别名: 7-Bromo-3-methyl-5-(6-morpholin-4-yl-1-propylbenzimidazol-2-yl)-1,2-benzoxazole；7-bromo-3-methyl-5-(6-morpholin-4-yl-1-propylbenzimidazol-2-yl)-1,2-benzoxazole
• 化学式: C₂₂H₂₃BrN₄O₂
• 分子量: 455.354
• InChiKey: BIHXZXSETXRMRN-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.6
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.36
• 拓扑面积：
  56.3
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  3-乙酰基-5-溴-4-羟基苯甲酸甲酯 在 盐酸羟胺 、 sodium acetate 、 溶剂黄146 、 N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛 、 N,N-二异丙基乙胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 、 sodium hydroxide 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 乙醇 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 22.54h， 生成 7-bromo-3-methyl-5-(6-morpholino-1-propyl-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)benzo[d]isoxazole
  参考文献：
  名称：

  基于结构的发现和优化苯并[ d ]异恶唑衍生物作为潜在和选择性BET抑制剂的去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的潜在治疗方法

  摘要：

  作为治疗去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的药物靶标，溴结构域和末端外（BET）家族蛋白已引起越来越多的关注。在这里，我们描述了作为强效BET溴结构域抑制剂的含苯并[ d ]异恶唑的化合物的设计，优化和评估。具有代表性的抑制剂与BRD4（1）的共晶结构为化合物优化提供了坚实的结构基础。两种最有效的化合物6i（Y06036）和7m（Y06137）以K d结合到BRD4（1）溴结构域上值分别为82和81 nM。他们还显示出比其他非BET亚家族成员更高的选择性。该化合物有效抑制前列腺癌细胞系中的细胞生长，集落形成以及AR，AR调控基因和MYC的表达。化合物6i和7m还在小鼠的C4-2B CRPC异种移植肿瘤模型中显示出治疗作用。这些有效的和选择性的BET抑制剂代表了开发针对CRPC的潜在疗法的一类新化合物。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b00103

文献信息

• Structure-Based Discovery and Optimization of Benzo[<i>d</i>]isoxazole Derivatives as Potent and Selective BET Inhibitors for Potential Treatment of Castration-Resistant Prostate Cancer (CRPC)
  作者：Maofeng Zhang、Yan Zhang、Ming Song、Xiaoqian Xue、Junjian Wang、Chao Wang、Cheng Zhang、Chenchang Li、Qiuping Xiang、Lingjiao Zou、Xishan Wu、Chun Wu、Baijun Dong、Wei Xue、Yulai Zhou、Hongwu Chen、Donghai Wu、Ke Ding、Yong Xu

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b00103

  日期：2018.4.12

  drug targets for treatment of castration-resistant prostate cancer (CRPC). Here, we describe the design, optimization, and evaluation of benzo[d]isoxazole-containing compounds as potent BET bromodomain inhibitors. Cocrystal structures of the representative inhibitors in complex with BRD4(1) provided solid structural basis for compound optimization. The two most potent compounds, 6i (Y06036) and 7m

  作为治疗去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的药物靶标，溴结构域和末端外（BET）家族蛋白已引起越来越多的关注。在这里，我们描述了作为强效BET溴结构域抑制剂的含苯并[ d ]异恶唑的化合物的设计，优化和评估。具有代表性的抑制剂与BRD4（1）的共晶结构为化合物优化提供了坚实的结构基础。两种最有效的化合物6i（Y06036）和7m（Y06137）以K d结合到BRD4（1）溴结构域上值分别为82和81 nM。他们还显示出比其他非BET亚家族成员更高的选择性。该化合物有效抑制前列腺癌细胞系中的细胞生长，集落形成以及AR，AR调控基因和MYC的表达。化合物6i和7m还在小鼠的C4-2B CRPC异种移植肿瘤模型中显示出治疗作用。这些有效的和选择性的BET抑制剂代表了开发针对CRPC的潜在疗法的一类新化合物。