soticlestat | 1429505-03-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 英文名称: soticlestat
• 英文别名: (4-benzyl-4-hydroxypiperidin-1-yl)(2,4'-bipyridin-3-yl)methanone；(4-benzyl-4-hydroxypiperidin-1-yl)(2,4′-bipyridin-3-yl)-methanone；TAK-935；Soticlestat；(4-benzyl-4-hydroxypiperidin-1-yl)-(2-pyridin-4-ylpyridin-3-yl)methanone
• CAS: 1429505-03-2
• 化学式: C₂₃H₂₃N₃O₂
• 分子量: 373.455
• InChiKey: XKUZMIUSBMCVPP-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.5
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.26
• 拓扑面积：
  66.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  soticlestat 、 三甲基硅咪唑 在 吡啶 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 C₂₆H₃₁N₃O₂Si
  参考文献：
  名称：

  使用化学衍生结合液相色谱-高分辨率质谱法测定酰基-、O-和 N-葡糖苷酸

  摘要：

  葡萄糖醛酸化是从体内消除小分子药物的最常见的 II 期代谢途径。然而，通过质谱法测定葡糖苷酸结构非常具有挑战性，因为它无法生成有关葡糖苷酸化位点的结构信息片段。在本文中，我们描述了一种使用化学衍生化来区分酰基、 O-和N-葡糖苷酸的简单方法。这个想法是酰基-、O-或N-的衍生化分子的葡糖苷酸会产生可预测的不同数量的衍生官能团，这可以通过质谱法的质量转移来确定。以下两个反应用于特异性衍生糖苷配基及其葡糖苷酸代谢物上的羧基和羟基：羧基被亚硫酰氯活化，然后用乙醇酯化。羟基基团通过 1-(三甲基甲硅烷基) 咪唑的甲硅烷基化衍生。每个衍生羧基和羟基的质量转移分别为 +28.031 Da 和 +72.040 Da。该方法已使用商业葡糖苷酸标准品成功验证，包括苯那普利酰基葡糖苷酸、雷洛昔芬O-葡糖苷酸和西洛多辛O-葡萄糖苷酸。此外，该方法还用于确定从肝微粒体孵育中分离出的葡萄糖苷酸代谢物的类型，其中阿维

  DOI：

  10.1124/dmd.122.000832
• 作为产物：
  描述：

  tert-butyl (2,4'-bipyridine)-3-carboxylate 在 盐酸 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 25.0h， 生成 soticlestat
  参考文献：
  名称：

  METHOD FOR PRODUCING HETEROCYCLIC COMPOUND

  摘要：

  本发明提供了一种具有优异CH24H抑制作用的杂环化合物的生产方法，适用于工业生产。在本发明中，将2-卤代烟酸或其反应衍生物或其盐与4-苄基-4-羟基哌啶酸盐反应，得到(4-苄基-4-羟基哌啶-1-基)(2-卤代吡啶-3-基)甲酮或其盐，然后将所得化合物与吡啶-4-硼酸或其反应衍生物或其盐在金属催化剂和碱的存在下反应，得到(4-苄基-4-羟基哌啶-1-基)(2,4′-联吡啶-3-基)甲酮或其盐。

  公开号：

  US20180297980A1

文献信息

• Discovery of Soticlestat, a Potent and Selective Inhibitor for Cholesterol 24-Hydroxylase (CH24H)
  作者：Tatsuki Koike、Masato Yoshikawa、Haruhi Kamisaki Ando、William Farnaby、Toshiya Nishi、Etsurou Watanabe、Jason Yano、Maki Miyamoto、Shigeru Kondo、Tsuyoshi Ishii、Takanobu Kuroita

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.1c00864

  日期：2021.8.26

  to 24S-hydroxycholesterol (24HC). Despite a wide range of potential of CH24H as a drug target, no potent and selective inhibitors have been identified. Here, we report on the structure-based drug design (SBDD) of novel 4-arylpyridine derivatives based on the X-ray co-crystal structure of hit derivative 1b. Optimization of 4-arylpyridine derivatives led us to identify 3v ((4-benzyl-4-hydroxypiperidin-1-yl)(2

  胆固醇24-羟化酶（CH24H，CYP46A1）是一种大脑特异性细胞色素P450（CYP）家族酶，通过将胆固醇转化为24S-羟基胆固醇（24HC），在脑胆固醇稳态中发挥作用。尽管 CH24H 作为药物靶点具有广泛的潜力，但尚未发现有效的选择性抑制剂。在这里，我们报告了基于hit衍生物1b的X射线共晶结构的新型4-芳基吡啶衍生物的基于结构的药物设计（SBDD）。 4-芳基吡啶衍生物的优化使我们确定3v ((4-benzyl-4-羟基哌啶-1-基)(2,4'-联吡啶-3-基)甲酮，IC 50 = 7.4 nM) 是一种高效、选择性、脑渗透性 CH24H 抑制剂。小鼠口服3v后，大脑中 24HC 水平呈剂量依赖性降低（1、3 和 10 mg/kg）。化合物3v （soticlestat，也称为 TAK-935）目前正在临床研究中，作为治疗癫痫的新型药物类别，用于治疗 Dravet 综合征和 Lennox-Gastaut
• HETEROCYCLIC COMPOUNDS
  申请人：Takeda Pharmaceutical Company Limited

  公开号：US20130090341A1

  公开（公告）日：2013-04-11

  The present invention provides a compound useful as an agent for the prophylaxis or treatment of neurodegenerative disease and the like, or a salt thereof. The present invention relates to a compound represented by the formula wherein each symbol is as defined in the specification, or a salt thereof.

  本发明提供了一种化合物，该化合物作为预防或治疗神经退行性疾病等的药剂有用，或者其盐。 本发明涉及一种由下式表示的化合物 其中，每个符号如说明书中所定义， 或其盐。
• METHOD FOR PRODUCING HETEROCYCLIC COMPOUND
  申请人：Takeda Pharmaceutical Company Limited

  公开号：US20180297980A1

  公开（公告）日：2018-10-18

  The present invention provides a production method of heterocyclic compound having an excellent CH24H inhibitory action, which is suitable for industrial production. In the present invention, a 2-halogenonicotinic acid or a reactive derivative thereof or a salt thereof is reacted with 4-benzyl-4-hydroxypiperidine acid addition salt to give a (4-benzyl-4-hydroxypiperidin-1-yl) (2-halogenopyridin-3-yl)methanone or a salt thereof, and then the obtained compound is reacted with pyridine-4-boronic acid or a reactive derivative thereof or a salt thereof in the presence of a metal catalyst and a base to give (4-benzyl-4-hydroxypiperidin-1-yl) (2,4′-bipyridin-3-yl)methanone or a salt thereof.

  本发明提供了一种具有优异CH24H抑制作用的杂环化合物的生产方法，适用于工业生产。在本发明中，将2-卤代烟酸或其反应衍生物或其盐与4-苄基-4-羟基哌啶酸盐反应，得到(4-苄基-4-羟基哌啶-1-基)(2-卤代吡啶-3-基)甲酮或其盐，然后将所得化合物与吡啶-4-硼酸或其反应衍生物或其盐在金属催化剂和碱的存在下反应，得到(4-苄基-4-羟基哌啶-1-基)(2,4′-联吡啶-3-基)甲酮或其盐。
• Heterocyclic compounds
  申请人：Takeda Pharmaceutical Company Limited

  公开号：US08865717B2

  公开（公告）日：2014-10-21

  The present invention provides a compound useful as an agent for the prophylaxis or treatment of neurodegenerative disease and the like, or a salt thereof. The present invention relates to a compound represented by the formula wherein each symbol is as defined in the specification, or a salt thereof.

  本发明提供一种化合物及其盐，可用作神经退行性疾病的预防或治疗剂。该化合物的结构式如下所示，其中每个符号的定义在规范中给出。
• 1-ARYLCARBONYL-4-OXY-PIPERIDINE COMPOUNDS USEFUL FOR THE TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE DISEASES
  申请人：TAKEDA PHARMACEUTICAL COMPANY LIMITED

  公开号：US20140228373A1

  公开（公告）日：2014-08-14

  The present invention provides a compound useful as an agent for the prophylaxis or treatment of neurodegenerative disease and the like, or a salt thereof. The present invention relates to a compound represented by the formula (I) wherein each symbol is as defined in the specification, or a salt thereof.

  本发明提供了一种化合物及其盐，可用作预防或治疗神经退行性疾病等的药剂。本发明涉及一种由式(I)表示的化合物，其中每个符号如规范中定义的，或其盐。