2-Isopropoxy-5-methyl-4-(piperidin-4-yl)aniline dihydrochloride | 1380575-45-0

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 英文名称: 2-Isopropoxy-5-methyl-4-(piperidin-4-yl)aniline dihydrochloride
• 英文别名: 5-methyl-4-piperidin-4-yl-2-propan-2-yloxyaniline;dihydrochloride
• CAS: 1380575-45-0
• 化学式: C15H26Cl2N2O
• 分子量: 321.3
• InChiKey: GRRXEYVKIONDRW-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.68
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.6
• 拓扑面积：
  47.3
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

背景

5-甲基-2-(1-甲基乙氧基)-4-(4-哌啶)-苯胺二盐酸盐是一种化学中间体，又叫(4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-氨基-苯基)-哌啶盐酸盐)，是制备色瑞替尼的中间体。色瑞替尼是一种口服、间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂，在治疗转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者中取得了显著进展。2014年4月29日，美国食品药品监督管理局(FDA)批准了色瑞替尼用于经Xalkori(crizotinib)治疗后病情恶化或对Xalkori不耐受的间变性淋巴瘤激酶阳性(ALK+)转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。

制备方法

将400.0升甲醇加入1000升氢化反应釜中，然后加入50.0千克4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)吡啶。使用真空和0.5兆帕的氩气置换三次后，再加入5.0千克含湿钯碳（干基1.5千克）。再次使用真空和0.5兆帕氢气置换三次，并保持反应压力为0.5兆帕、温度30℃下反应5小时。过滤反应液，催化剂暂存，可于后续批次重复套用。

滤液加入至1000升氢化反应釜中，再加入30.6升浓盐酸。同样地，使用真空和0.5兆帕氩气置换三次后，加入14.5千克含湿铂碳（干基 5.0千克）。再次使用真空和0.5兆帕氢气置换三次，并保持反应压力为1.2兆帕、温度30℃下反应16小时。

过滤，催化剂暂存，可于后续批次重复套用。滤液在50℃以下减压浓缩至100升。加入150.0升异丙醇，在50℃以下减压浓缩至100升。再次加入150.0升异丙醇，在50℃以下减压浓缩至约100升。随后加入100升异丙醇，30℃搅拌3小时后降温至0℃，搅拌2小时并过滤，用异丙醇淋洗所得湿品。

将过滤所得湿品在55℃下真空干燥12小时，得到55.0千克类白色固体（二盐酸盐），收率93%，纯度为99.7%。经检测，产品确证为2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺盐酸盐。

应用

5-甲基-2-(1-甲基乙氧基)-4-(4-哌啶)-苯胺二盐酸盐作为一种化学中间体，广泛应用于实验室研发和化工生物研发中，并作为制备色瑞替尼的关键中间体。

用途

5-甲基-2-(1-甲基乙氧基)-4-(4-哌啶)-苯胺二盐酸盐是制备色瑞替尼的重要中间体。

文献信息

• [EN] PROCESS FOR PREPARATION OF CERITINIB<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE CÉRITINIB
  申请人：DR REDDY'S LABORATORIES LTD

  公开号：WO2016199020A1

  公开（公告）日：2016-12-15

  The present application relates to a process for preparation of ceritinib and intermediates thereof. Specifically, the present application relates to a process for preparation of N-(4-(1-benzyl- 1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-2-isopropoxy-5-methylphenyl)acetamide (VC) comprising treating N-(4-(bromomethyl)-2-isopropoxy-5-methylphenyl)acetamide (IIID) with 1- benzylpiperidin-4-one (IVA). The present application also relates to a process for conversion of N-(4-(1-benzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-2-isopropoxy-5-methylphenyl)-acetamide (VC) to ceritinib or an acid-addition salt thereof.

  本申请涉及一种制备西利替尼及其中间体的方法。具体而言，本申请涉及一种制备N-(4-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-异丙氧基-5-甲基苯基)乙酰胺（VC）的方法，包括用1-苄基哌啶-4-酮（IVA）处理N-(4-(溴甲基)-2-异丙氧基-5-甲基苯基)乙酰胺（IIID）。本申请还涉及一种将N-(4-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-异丙氧基-5-甲基苯基)-乙酰胺（VC）转化为西利替尼或其酸盐的方法。
• Chemical Process for Preparing Pyrimidine Derivatives and Intermediates Thereof
  申请人：Novartis AG

  公开号：US20200039935A1

  公开（公告）日：2020-02-06

  The present disclosure relates to a method of synthesizing 5-chloro-N2-(2-isopropoxy-5-methyl-4-(piperidin-4-yl)phenyl)-N4-[2-(propane-2-sulfonyl)-phenyl]-pyrimidine-2,4-diamine (ceritinib) and/or intermediates thereof, their use as pharmaceuticals and pharmaceutical compositions and the use of intermediates for preparing ceritinib.

  本公开涉及一种合成5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺（赛利替尼）及/或其中间体的方法，它们作为药物和药物组合物的用途以及用于制备赛利替尼的中间体的用途。
• [EN] SOLID STATE FORMS OF CERITINIB AND SALTS THEREOF<br/>[FR] FORMES SOLIDES DE CERITINIB ET SELS DE CEUX-CI
  申请人：TEVA PHARMACEUTICALS INT GMBH

  公开号：WO2016081538A1

  公开（公告）日：2016-05-26

  The present disclosure relates to solid state forms of Ceritinib and of Ceritinib salts, in particular of Ceritinib dihydrochloride, processes for preparation thereof, pharmaceutical compositions thereof, and methods of use thereof.

  本公开涉及Ceritinib和Ceritinib盐的固态形式，特别是Ceritinib二盐酸盐的制备过程，其制药组合物和使用方法。
• DEUTERATED DIAMINOPYRIMIDINE COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING SUCH COMPOUNDS
  申请人：Suzhou Zelgen Biopharmaceuticals Co. Ltd.

  公开号：EP2990405B1

  公开（公告）日：2019-07-17
• PROCESS FOR PREPARING CERITINIB AND INTERMEDIATES THEREOF
  申请人：Novartis AG

  公开号：EP3265455B1

  公开（公告）日：2020-07-15