[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮 | 845614-12-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 中文名称: [4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-甲基磺酰基-2-[((R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯基]甲酮
• 英文名称: [(R)-4-(3-fluoro-5-trifluoromethylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl][5-methanesulfonyl-2-(2,2,2-trifluoro-1-methylethoxy)phenyl]methanone
• 英文别名: Bitopertin (R enantiomer)；[4-[3-fluoro-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]piperazin-1-yl]-[5-methylsulfonyl-2-[(2R)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl]oxyphenyl]methanone
• CAS: 845614-12-2
• 化学式: C₂₁H₂₀F₇N₃O₄S
• 分子量: 543.462
• InChiKey: YUUGYIUSCYNSQR-GFCCVEGCSA-N

物化性质

• 沸点：
  635.1±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.444±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、DMSO、丙酮等。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.43
• 拓扑面积：
  88.2
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  13

安全信息

• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

生物活性

Bitopertin R enantiomer（RG1678 R enantiomer; RO4917838 R enantiomer）是 Bitopertin 的R型对映体。Bitopertin是非竞争性甘氨酸重吸收 (GlyT1) 抑制剂。

靶点

• IC50: 25 nM (GlyT1)

体外研究

Bitopertin（RG1678）竞争性地阻断 Chinese hamster ovary cells 膜中人类 GlyT1b 的 [3H]ORG24598 结合位点。在稳定表达 hGlyT1b 和 mGlyT1b 的细胞中，Bitopertin 原生天冬氨酸的摄入抑制 IC50 值分别为 25±2 nM 和 22±5 nM（n=6）。相比之下，Bitopertin 对 hGlyT2 介导的天冬氨酸摄取没有影响，在浓度为30 μM时无作用。在重组 hGlyT1b 运输蛋白中，Bitopertin 具有高亲和力。在平衡条件下（室温下1小时），Bitopertin 通过 [3H]ORG24598 结合与 K_i 值为 8.1 nM 相互置换。在 hippocampal CA1 锥形细胞中，Bitopertin 在100 nM时增强 NMDA 依赖性长期强化作用，但在300 nM时不产生影响。进一步研究表明，Bitopertin（RG1678）具有出色的甘氨酸重吸收 (GlyT2) 等位基因选择性（IC50>30 μM），并且在86个目标中表现出良好的选择性，包括跨膜和可溶性受体、酶、离子通道和单胺转运蛋白。所有目标的抑制率均低于41%。

体内研究

Bitopertin（RG1678）剂量依赖性地增加大鼠脑脊液 (CSF) 和纹状体中天冬氨酸水平，这由微透析测量得出。此外，Bitopertin 减轻了由精神刺激剂 D-安非他明或 NMDA 受体天冬氨酸位点拮抗剂 L-687,414 引起的过度活动性行为。Bitopertin 还防止在用 NMDA 受体通道阻断剂苯环庚哌啶 (PCP) 慢性治疗的大鼠中对 D-安非他明挑战产生的超敏反应。对照液的注射对纹状体外周天冬氨酸水平无影响，该水平在整个实验过程中保持恒定。然而，经口给予 Bitopertin（1-30 mg/kg）产生剂量依赖性的外周天冬氨酸水平增加。Bitopertin 30 mg/kg 的剂量可使天冬氨酸水平提高2.5倍以上。与对照组动物相比，在大鼠中经口服给予 Bitopertin (1-10 mg/kg) 后，3小时后脑脊液中的天冬氨酸浓度也表现出类似的剂量依赖性增加。有趣的是，Bitopertin 给药3小时后的 CSF 天冬氨酸水平与微透析实验在相同时间点的增加非常相似。

体内外药代动力学研究显示，在大鼠和猴子中，Bitopertin (RG1678) 均表现出低血浆清除率、中间分布容积、良好口服生物利用度（分别为 78% 和 56%）以及有利的终末半衰期（分别为 5.8 小时和 6.4 小时）。在两个预临床物种中，该化合物与血浆蛋白的结合率高（分别为97%），并在人类中为98%。Bitopertin 在大鼠中的中枢神经系统穿透性高于小鼠（脑/血浆比值分别为0.7和0.5）。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  bitopertin 在 Chiralpack AD column 作用下， 以 正庚烷 、 异丙醇 为溶剂， 以36%的产率得到(S)-[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基][5-(甲磺酰基)-2-(2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基)苯基]甲酮
  参考文献：
  名称：

  Selective GlyT1 Inhibitors: Discovery of [4-(3-Fluoro-5-trifluoromethylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl][5-methanesulfonyl-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-methylethoxy)phenyl]methanone (RG1678), a Promising Novel Medicine To Treat Schizophrenia

  摘要：

  The GlyT1 transporter has emerged as a key novel target for the treatment of schizophrenia. Herein, we report on the optimization of the 2-alkoxy-5-methylsulfonebenzoylpiperazine class of GlyT1 inhibitors to improve hERG channel selectivity and brain penetration. This effort culminated in the discovery of compound 10a (RG1678), the first potent and selective GlyT1 inhibitor to have a beneficial effect in schizophrenic patients in a phase II clinical trial.

  DOI：

  10.1021/jm100210p

文献信息

• Selective GlyT1 Inhibitors: Discovery of [4-(3-Fluoro-5-trifluoromethylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl][5-methanesulfonyl-2-((<i>S</i>)-2,2,2-trifluoro-1-methylethoxy)phenyl]methanone (RG1678), a Promising Novel Medicine To Treat Schizophrenia
  作者：Emmanuel Pinard、Alexander Alanine、Daniela Alberati、Markus Bender、Edilio Borroni、Patrick Bourdeaux、Virginie Brom、Serge Burner、Holger Fischer、Dominik Hainzl、Remy Halm、Nicole Hauser、Synese Jolidon、Judith Lengyel、Hans-Peter Marty、Thierry Meyer、Jean-Luc Moreau、Roland Mory、Robert Narquizian、Mathias Nettekoven、Roger D. Norcross、Bernd Puellmann、Philipp Schmid、Sebastien Schmitt、Henri Stalder、Roger Wermuth、Joseph G. Wettstein、Daniel Zimmerli

  DOI：10.1021/jm100210p

  日期：2010.6.24

  The GlyT1 transporter has emerged as a key novel target for the treatment of schizophrenia. Herein, we report on the optimization of the 2-alkoxy-5-methylsulfonebenzoylpiperazine class of GlyT1 inhibitors to improve hERG channel selectivity and brain penetration. This effort culminated in the discovery of compound 10a (RG1678), the first potent and selective GlyT1 inhibitor to have a beneficial effect in schizophrenic patients in a phase II clinical trial.