tert-butyl N-(14-[2-[(9S)-7-(4-chlorophenyl)-4,5,13-trimethyl-3-thia-1,8,11,12-tetraazatricyclo[8.3.0.0^[2,6]]trideca-2(6),4,7,10,12-pentaen-9-yl]acetamido]-3,6,9,12-tetraoxatetradecan-1-yl)carbamate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 噻烯杂卓类
• 英文名称: tert-butyl N-(14-[2-[(9S)-7-(4-chlorophenyl)-4,5,13-trimethyl-3-thia-1,8,11,12-tetraazatricyclo[8.3.0.0^[2,6]]trideca-2(6),4,7,10,12-pentaen-9-yl]acetamido]-3,6,9,12-tetraoxatetradecan-1-yl)carbamate
• 英文别名: (S)-tert-butyl (1-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)-2-oxo-6,9,12,15-tetraoxa-3-azaheptadecan-17-yl)carbamate；tert-butyl (S)-(1-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)-2-oxo-6,9,12,15-tetraoxa-3-azaheptadecan-17-yl)carbamate；tert-butyl N-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-[(9S)-7-(4-chlorophenyl)-4,5,13-trimethyl-3-thia-1,8,11,12-tetrazatricyclo[8.3.0.02,6]trideca-2(6),4,7,10,12-pentaen-9-yl]acetyl]amino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethyl]carbamate
• 化学式: C₃₄H₄₇ClN₆O₇S
• 分子量: 719.302
• InChiKey: AEDZUJWCGBLXHU-MHZLTWQESA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.4
• 重原子数：
  49
• 可旋转键数：
  20
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.56
• 拓扑面积：
  176
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  11

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  tert-butyl N-(14-[2-[(9S)-7-(4-chlorophenyl)-4,5,13-trimethyl-3-thia-1,8,11,12-tetraazatricyclo[8.3.0.0^[2,6]]trideca-2(6),4,7,10,12-pentaen-9-yl]acetamido]-3,6,9,12-tetraoxatetradecan-1-yl)carbamate 在 N,N-二异丙基乙胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 2.08h， 生成 (S)-2-chloro-N-(4-(20-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)-2,19-dioxo-6,9,12,15-tetraoxa-3,18-diazaicosyl)-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-7-yl)-N-(2-cyanoethyl)acetamide
  参考文献：
  名称：

  发现用于靶向蛋白质降解应用的共价 FEM1B Recruiter

  摘要：

  蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 是一种异双功能化合物，由与 E3 连接酶募集剂连接的蛋白靶向配体组成，已成为靶向蛋白降解 (TPD) 的强大治疗方式。尽管 TPD 方法在药物发现中很受欢迎，但只有少数 E3 连接酶招募人员可用于人类细胞中存在的 >600 E3 连接酶。在这里，我们发现了一种半胱氨酸反应性共价配体 EN106，其靶向 FEM1B，这是一种最近发现的 E3 连接酶，是细胞对还原应激反应的关键组成部分。通过针对 FEM1B 中的 C186，EN106 破坏了对 FEM1B 关键还原应力基质 FNIP1 的识别。我们通过证明将 EN106 连接到 BET 溴结构域抑制剂 JQ1 或激酶抑制剂达沙替尼的 PROTAC 分别导致 BRD4 和 BCR-ABL 的降解，进一步确定 EN106 可用作 TPD 应用中 FEM1B 的共价招募剂。我们的研究展示了一种针对天然 E3 连

  DOI：

  10.1021/jacs.1c03980
• 作为产物：
  描述：

  (S)-(+)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-F][1,2,4]三唑并[4,3-A][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酸叔丁酯 在 甲酸 、 三乙胺 、 Methanaminium,N-[(dimethylamino)(3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylene]-N-methyl-, hexafluorophosphate(1-) 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成 tert-butyl N-(14-[2-[(9S)-7-(4-chlorophenyl)-4,5,13-trimethyl-3-thia-1,8,11,12-tetraazatricyclo[8.3.0.0^[2,6]]trideca-2(6),4,7,10,12-pentaen-9-yl]acetamido]-3,6,9,12-tetraoxatetradecan-1-yl)carbamate
  参考文献：
  名称：

  [EN] P53 MODULATORS AND USES THEREOF
  [FR] MODULATEURS DE p53 ET UTILISATIONS DE CEUX-CI

  摘要：

  本文描述了p53调节剂化合物及其使用方法等内容。在一个方面，提供了一种p53蛋白与本文描述的化合物共价结合的方法。在一个方面，提供了一种包含本文描述的化合物和药用辅料的药物组合物。在一个方面，提供了一种治疗需要此类治疗的受试者的癌症的方法，包括向受试者施用本文描述的化合物的有效量。

  公开号：

  WO2021087096A1

文献信息

• MDM2-BASED MODULATORS OF PROTEOLYSIS AND ASSOCIATED METHODS OF USE
  申请人：Arvinas, Inc.

  公开号：US20170008904A1

  公开（公告）日：2017-01-12

  The description relates to MDM2 binding compounds, including bifunctional compounds comprising the same, which find utility as modulators of targeted ubiquitination, especially inhibitors of a variety of polypeptides and other proteins which are degraded and/or otherwise inhibited by bifunctional compounds according to the present invention. In particular, the description provides compounds, which contain on one end a ligand which binds to the MDM2 E3 ubiquitin ligase and on the other end a moiety which binds a target protein such that the target protein is placed in proximity to the ubiquitin ligase to effect degradation (and inhibition) of that protein. Compounds can be synthesized that exhibit a broad range of pharmacological activities consistent with the degradation/inhibition of targeted polypeptides of nearly any type.

  描述涉及MDM2结合化合物，包括包含相同结构的双功能化合物，这些化合物可作为靶向泛素化的调节剂，特别是根据本发明抑制各种多肽和其他蛋白质的化合物。具体而言，描述提供了一种化合物，其一端含有结合到MDM2 E3泛素连接酶的配体，另一端含有结合到靶蛋白的基团，使得靶蛋白与泛素连接酶靠近，以促使该蛋白的降解（和抑制）。可以合成出一系列具有广泛药理活性的化合物，与几乎任何类型的靶向多肽的降解/抑制一致。
• [EN] MDM2-BASED MODULATORS OF PROTEOLYSIS AND ASSOCIATED METHODS OF USE<br/>[FR] MODULATEURS DE PROTÉOLYSE À BASE DE MDM2 ET MÉTHODES D'UTILISATION ASSOCIÉES
  申请人：ARVINAS INC

  公开号：WO2017011371A1

  公开（公告）日：2017-01-19

  The description relates to MDM2 binding compounds, including bifunctional compounds comprising the same, which find utility as modulators of targeted ubiquitination, especially inhibitors of a variety of polypeptides and other proteins which are degraded and/or otherwise inhibited by bifunctional compounds according to the present invention. In particular, the description provides compounds, which contain on one end a ligand which binds to the MDM2 E3 ubiquitin ligase and on the other end a moiety which binds a target protein such that the target protein is placed in proximity to the ubiquitin ligase to effect degradation (and inhibition) of that protein. Compounds can be synthesized that exhibit a broad range of pharmacological activities consistent with the degradation/inhibition of targeted polypeptides of nearly any type.
• Discovery of a Covalent FEM1B Recruiter for Targeted Protein Degradation Applications
  作者：Nathaniel J. Henning、Andrew G. Manford、Jessica N. Spradlin、Scott M. Brittain、Erika Zhang、Jeffrey M. McKenna、John A. Tallarico、Markus Schirle、Michael Rape、Daniel K. Nomura

  DOI：10.1021/jacs.1c03980

  日期：2022.1.19

  recruiter, have arisen as a powerful therapeutic modality for targeted protein degradation (TPD). Despite the popularity of TPD approaches in drug discovery, only a small number of E3 ligase recruiters are available for the >600 E3 ligases that exist in human cells. Here, we have discovered a cysteine-reactive covalent ligand, EN106, that targets FEM1B, an E3 ligase recently discovered as the critical component

  蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 是一种异双功能化合物，由与 E3 连接酶募集剂连接的蛋白靶向配体组成，已成为靶向蛋白降解 (TPD) 的强大治疗方式。尽管 TPD 方法在药物发现中很受欢迎，但只有少数 E3 连接酶招募人员可用于人类细胞中存在的 >600 E3 连接酶。在这里，我们发现了一种半胱氨酸反应性共价配体 EN106，其靶向 FEM1B，这是一种最近发现的 E3 连接酶，是细胞对还原应激反应的关键组成部分。通过针对 FEM1B 中的 C186，EN106 破坏了对 FEM1B 关键还原应力基质 FNIP1 的识别。我们通过证明将 EN106 连接到 BET 溴结构域抑制剂 JQ1 或激酶抑制剂达沙替尼的 PROTAC 分别导致 BRD4 和 BCR-ABL 的降解，进一步确定 EN106 可用作 TPD 应用中 FEM1B 的共价招募剂。我们的研究展示了一种针对天然 E3 连
• [EN] P53 MODULATORS AND USES THEREOF<br/>[FR] MODULATEURS DE p53 ET UTILISATIONS DE CEUX-CI
  申请人：UNIV CALIFORNIA

  公开号：WO2021087096A1

  公开（公告）日：2021-05-06

  Described herein, inter alia, are p53 modulator compounds and methods of using the same. In an aspect is provided a p53 protein covalently bonded to a compound described herein. In an aspect is provided a pharmaceutical composition including a compound described herein and a pharmaceutically acceptable excipient. In an aspect is provided a method of treating cancer in a subject in need of such treatment, including administering to the subject an effective amount of a compound described herein.

  本文描述了p53调节剂化合物及其使用方法等内容。在一个方面，提供了一种p53蛋白与本文描述的化合物共价结合的方法。在一个方面，提供了一种包含本文描述的化合物和药用辅料的药物组合物。在一个方面，提供了一种治疗需要此类治疗的受试者的癌症的方法，包括向受试者施用本文描述的化合物的有效量。