(S)-(+)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-F][1,2,4]三唑并[4,3-A][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酸叔丁酯 | 1268524-70-4

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 表观遗传学(Epigenetics)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 噻烯杂卓类
• 中文名称: (S)-(+)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-F][1,2,4]三唑并[4,3-A][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酸叔丁酯
• 中文别名: (+)-JQ-1;(S)-(+)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酸叔丁酯
• 英文名称: (S)-tert-butyl 2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetate
• 英文别名: (+)-JQ1；tert-butyl (S)-2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetate；(6S)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine-6-acetic acid 1,1-dimethylethyl ester；(S)-JQ1；(+)‑JQ‑1；(S)-(+)-tert-Butyl 2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)acetate；tert-butyl 2-[(9S)-7-(4-chlorophenyl)-4,5,13-trimethyl-3-thia-1,8,11,12-tetrazatricyclo[8.3.0.02,6]trideca-2(6),4,7,10,12-pentaen-9-yl]acetate
• CAS: 1268524-70-4
• 化学式: C₂₃H₂₅ClN₄O₂S
• 分子量: 456.996
• InChiKey: DNVXATUJJDPFDM-KRWDZBQOSA-N

物化性质

• 熔点：
  >205°C (dec.)
• 沸点：
  610.4±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.33
• 溶解度：
  在DMSO中的溶解度为20mg/mL，澄清
• pKa：
  2.05±0.60 (Predicted,Most Basic Temp: 25 °C)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.9
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.39
• 拓扑面积：
  97.6
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  6

安全信息

• WGK Germany：
  3
• 危险性防范说明：
  P261,P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H332,H335
• 储存条件：
  2-8°C

制备方法与用途

生物活性

(-)-JQ1是一种BET bromodomain抑制剂，作用于BRD4（2），IC50为33 nM，结合到BET家族的所有Bromodomain结构域，而不结合到BET家族以外的Bromodomain结构域。

体外研究

(-)-JQ1对映体直接结合到BET bromodomain结构域的Kac结合位点。500 nM (-)-JQ1与染色质竞争性结合到BRD4，导致NMC细胞分化和生长停滞。通过Ki67染色减少，证明了(-)-JQ1(500 nM)减弱NMC 797和Per403细胞系的快速增殖。(+)-JQ1(500 nM)作用于NMC 797细胞，有效降低BRD4靶基因的表达。(-)-JQ1作用于NMC 11060细胞，抑制细胞活力，IC50为4 nM。(-)-JQ1作用于MM细胞系，强抑制MYC表达。(+)-JQ1抑制KMS-34和LR5增殖，IC50分别为68 nM和98 nM。(+)-JQ1(500 nM)处理MM.1S细胞，导致S期细胞比例明显下降，随之细胞停滞在G0/G1期增多。(+)-JQ1(500 nM)通过β-半乳糖苷酶染色，导致明显的细胞衰老。800 nM (-)-JQ1处理CD138+病患衍生的MM样本，显著降低细胞活力。(+)-JQ1抑制LP-1细胞生长，GI50 为98 nM。(+)-JQ1(625 nM)导致LP-1细胞在G0/G1期的百分数增高。(+)-JQ1(500 nM)作用于LP-1细胞，抑制MYC, BRD4 和CDK9表达。(+)-JQ1(1 μM)处理潜伏感染的Jurkat T细胞，激活HIV转录。(+)-JQ1(50 μM)作用于Jurkat和HeLa细胞，主要刺激Tat依赖性的HIV转录。(+)-JQ1(5 μM)作用于J-Lat A2细胞，诱导BrD4解离，从而使Tat招募SEC到HIV启动子上，诱导Pol II CTD磷酸化和病毒转录。

体内研究

(-)-JQ1(50 mg/kg)处理携带NMC 797移植瘤的小鼠，抑制肿瘤生长。(+)-JQ1(50 mg/kg)抹消掉携带NMC 797移植瘤的小鼠的NUT核斑点, 与竞争性结合到核染色质相一致。(+)-JQ1(50 mg/kg)处理NMC 797移植瘤，显著诱导（31级）角蛋白表达。(+)-JQ1(50 mg/kg)处理携带NMC移植瘤的小鼠模型，促进分化，肿瘤衰退，延长寿命。静脉注射(-)-JQ1(50 mg/kg)处理MM.1S-luc+细胞，携带原位移植瘤的SCID米色小鼠，与对照组动物相比，显著延长小鼠的总生存期。(+)-JQ1(50 mg/kg，腹腔注射)处理携带Raji移植瘤的小鼠，显著提高小鼠寿命。

生物活性

(-)-JQ1是一种BET bromodomain抑制剂，作用于BRD4（2），IC50为33 nM，结合到BET家族的所有Bromodomain结构域，而不结合到BET家族以外的Bromodomain结构域。

体外研究

(-)-JQ1对映体直接结合到BET bromodomain结构域的Kac结合位点。500 nM (-)-JQ1与染色质竞争性结合到BRD4，导致NMC细胞分化和生长停滞。通过Ki67染色减少，证明了(-)-JQ1(500 nM)减弱NMC 797和Per403细胞系的快速增殖。

(+)-JQ1对映体与染色质竞争性结合到BRD4，导致NMC细胞分化和生长停滞。通过Ki67染色减少，证明了(-)-JQ1(500 nM)减弱NMC 797和Per403细胞系的快速增殖。

(+)-JQ1(500 nM)作用于NMC 797细胞，有效降低BRD4靶基因的表达。(-)-JQ1作用于NMC 11060细胞，抑制细胞活力，IC50为4 nM。(-)-JQ1作用于MM细胞系，强抑制MYC表达。

(+)-JQ1抑制KMS-34和LR5增殖，IC50分别为68 nM和98 nM。(+)-JQ1(500 nM)处理MM.1S细胞，导致S期细胞比例明显下降，随之细胞停滞在G0/G1期增多。(+)-JQ1(500 nM)通过β-半乳糖苷酶染色，导致明显的细胞衰老。

800 nM (-)-JQ1处理CD138+病患衍生的MM样本，显著降低细胞活力。(-)-JQ1抑制LP-1细胞生长，GI50 为98 nM。(+)-JQ1(625 nM)导致LP-1细胞在G0/G1期的百分数增高。

(+)-JQ1(500 nM)作用于LP-1细胞，抑制MYC, BRD4 和CDK9表达。(-)-JQ1(1 μM)处理潜伏感染的Jurkat T细胞，激活HIV转录。(+)-JQ1(50 μM)作用于Jurkat和HeLa细胞，主要刺激Tat依赖性的HIV转录。

(+)-JQ1(5 μM)作用于J-Lat A2细胞，诱导BrD4解离，从而使Tat招募SEC到HIV启动子上，诱导Pol II CTD磷酸化和病毒转录。

体内研究

(-)-JQ1(50 mg/kg)处理携带NMC 797移植瘤的小鼠，抑制肿瘤生长。(+)-JQ1(50 mg/kg)抹消掉携带NMC 797移植瘤的小鼠的NUT核斑点, 与竞争性结合到核染色质相一致。

(+)-JQ1(50 mg/kg)处理NMC 797移植瘤，显著诱导（31级）角蛋白表达。(+)-JQ1(50 mg/kg)处理携带NMC移植瘤的小鼠模型，促进分化，肿瘤衰退，延长寿命。静脉注射(-)-JQ1(50 mg/kg)处理MM.1S-luc+细胞，携带原位移植瘤的SCID米色小鼠，与对照组动物相比，显著延长小鼠的总生存期。

(+)-JQ1(50 mg/kg，腹腔注射)处理携带Raji移植瘤的小鼠，显著提高小鼠寿命。

表格形式

生物活性	(-)-JQ1 (33 nM, 4 nM, 98 nM)	(+)-JQ1 (500 nM, 625 nM, 1 μM, 50 μM, 5 μM)
BRD4 结合	-	+
NMC 细胞分化和生长停滞	-	+
NMC细胞系的快速增殖减弱	-	-
MM细胞系的MYC表达抑制	-	-
KMS-34 和 LR5 增殖抑制	-	-
MM.1S 细胞周期阻滞在 S 期，停滞 G0/G1	-	+
LP-1 细胞衰老增强	-	+
Jurkat T细胞 HIV 激活	-	+
HeLa 细胞 HIV 表达增加	-	+
J-Lat A2 细胞 Brg4 诱导解离，SEC 招募和病毒转录增加	-	+

生物活性	(-)-JQ1 (50 mg/kg)	(+)-JQ1 (50 mg/kg, 腹腔注射)
NMC 797移植瘤抑制	-	+
NUT 核斑点消除，竞争性结合到核染色质	-	+
NMC 移植瘤诱导角蛋白表达增加	-	+
MM 模型中分化促进肿瘤衰退，延长寿命	-	+

注：+ 表示该活性存在；- 表示没有观察到这种活性。

请注意，在实际应用中，应以具体实验数据为准。此表格仅作参考。 以上内容根据提供的信息进行了归纳整理并简化呈现。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-(+)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-F][1,2,4]三唑并[4,3-A][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酸叔丁酯 在 4-二甲氨基吡啶 、 甲酸 、 1-丙基磷酸酐 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 38.0h， 生成
  参考文献：
  名称：

  EP3936507

  摘要：

  公开号：
• 作为产物：
  描述：

  (S)-tert-butyl-3-amino-4-((3-(4-chlorobenzoyl)-4,5-dimethylthiophen-2-yl)amino)-4-oxobutanoate 在 potassium tert-butylate 、 溶剂黄146 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 (S)-(+)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-F][1,2,4]三唑并[4,3-A][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酸叔丁酯
  参考文献：
  名称：

  靶向实体瘤的双 EZH2/BRD4 抑制剂的设计和合成

  摘要：

  防止组蛋白赖氨酸 27 (H3K27) 三甲基化的 EZH2 抑制剂通常仅限于治疗一部分血液恶性肿瘤。在大多数实体瘤中，EZH2 抑制剂诱导相互的 H3K27 乙酰化，随后导致获得性耐药性。EZH2 和 BRD4 抑制剂的组合使实体癌细胞对 EZH2 抑制剂重新敏感已被证明是有效的，这表明开发双重抑制剂的重要性。在此，我们介绍了一流的双 EZH2/BRD4 抑制剂的设计、合成和生物学评估。我们最有前途的化合物 YM458 显示出对 EZH2 和 BRD4 的有效抑制活性以及对 11 种实体癌细胞系的显着抗增殖能力。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.1c01876

文献信息

• A “Click Chemistry Platform” for the Rapid Synthesis of Bispecific Molecules for Inducing Protein Degradation
  作者：Ryan P. Wurz、Ken Dellamaggiore、Hannah Dou、Noelle Javier、Mei-Chu Lo、John D. McCarter、Dane Mohl、Christine Sastri、J. Russell Lipford、Victor J. Cee

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.6b01781

  日期：2018.1.25

  chimeras (PROTACs) are bispecific molecules containing a target protein binder and an ubiquitin ligase binder connected by a linker. By recruiting an ubiquitin ligase to a target protein, PROTACs promote ubiquitination and proteasomal degradation of the target protein. The generation of effective PROTACs depends on the nature of the protein/ligase ligand pair, linkage site, linker length, and linker composition

  蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 是双特异性分子，包含靶蛋白结合剂和通过接头连接的泛素连接酶结合剂。通过将泛素连接酶募集到靶蛋白，PROTAC 促进靶蛋白的泛素化和蛋白酶体降解。有效 PROTAC 的产生取决于蛋白质/连接酶配体对的性质、连接位点、接头长度和接头组成，所有这些都很难以系统的方式解决。在此，我们描述了一种用于合成 PROTAC 的“点击化学”方法。我们通过溴结构域和 extraterminal domain-4 (BRD4) 配体 JQ-1 (3) 以及靶向 cereblon (CRBN) 和 Von Hippel-Lindau (VHL) 蛋白的连接酶结合剂证明了这种方法的效用。
• [EN] DERIVATIVES OF 1-[(CYCLOPENTYL OR 2-PYRROLIDINYL)CARBONYLAMINOMETHYL]-4-(1,3-THIAZOL-5-YL) BENZENE WHICH ARE USEFUL FOR THE TREATMENT OF PROLIFERATIVE, AUTOIMMUNE OR INFLAMMATORY DISEASES<br/>[FR] DÉRIVÉS DE 1-[(CYCLOPENTYL OU 2-PYRROLIDINYL)CARBONYLAMINOMÉTHYL]-4-(1,3-THIAZOL-5-YL)-BENZÈNE QUI SONT UTILES POUR LE TRAITEMENT DE MALADIES PROLIFÉRATIVES, AUTO-IMMUNES OU INFLAMMATOIRES
  申请人：UNIV DUNDEE

  公开号：WO2016146985A1

  公开（公告）日：2016-09-22

  There is provided novel small molecule E3 ubiquitin ligase protein binding ligand compounds, having utility in PROteolysis Targeted Chimeras (PROTACs), as well as processes for the preparation thereof, and use in medicine. There is particularly provided PROTACs which bind to a protein within the bromo- and Extra-terminal (BET) family of proteins, and especially to PROTACs including novel small molecule E3 ubiquitin ligase protein binding ligand compounds which selectively induce degradation of the BRD4 protein within the bromodomain of the BET family of proteins.

  提供了新型小分子E3泛素连接酶蛋白结合配体化合物，适用于蛋白质降解靶向嵌合物（PROTACs），以及其制备过程和在医学中的用途。特别提供了能够结合到溴-和额外末端（BET）蛋白家族中的蛋白质的PROTACs，尤其是包括新型小分子E3泛素连接酶蛋白结合配体化合物的PROTACs，其选择性诱导BET蛋白家族中溴结构域内的BRD4蛋白降解。
• [EN] COMPOUNDS AND METHODS FOR THE TARGETED DEGRADATION OF BROMODOMAIN-CONTAINING PROTEINS<br/>[FR] COMPOSÉS ET PROCÉDÉS POUR LA DÉGRADATION CIBLÉE DE PROTÉINES CONTENANT UN BROMODOMAINE
  申请人：ARVINAS INC

  公开号：WO2017030814A1

  公开（公告）日：2017-02-23

  The present invention relates to bifunctional compounds, which find utility as modulators of targeted ubiquitination, especially inhibitors of a variety of polypeptides and other proteins which are degraded and/or otherwise inhibited by bifunctional compounds according to the present invention. In particular, the present invention is directed to compounds, which contain on one end a VHL ligand which binds to the ubiquitin ligase and on the other end a moiety which binds a target protein such that the target protein is placed in proximity to the ubiquitin ligase to effect degradation (and inhibition) of that protein. The present invention exhibits a broad range of pharmacological activities associated with compounds according to the present invention, consistent with the degradation/inhibition of targeted polypeptides.

  本发明涉及双功能化合物，其作为靶向泛素化的调节剂具有实用性，特别是根据本发明抑制各种多肽和其他蛋白质的化合物。具体而言，本发明涉及一端含有结合泛素连接酶的VHL配体，另一端含有结合靶蛋白的基团的化合物，使得靶蛋白靠近泛素连接酶以促使该蛋白的降解（和抑制）。根据本发明的化合物表现出与靶向多肽的降解/抑制一致的广泛的药理活性。
• [EN] METHODS AND COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF GENETIC DISEASE<br/>[FR] PROCÉDÉS ET COMPOSÉS POUR LE TRAITEMENT D'UNE MALADIE GÉNÉTIQUE
  申请人：DESIGN THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2021158707A1

  公开（公告）日：2021-08-12

  The present disclosure relates to compounds and methods for modulating the expression of dmpk, and treating diseases and conditions in which dmpk plays an active role. The compound can be a transcription modulator molecule having a first terminus, a second terminus, and oligomeric backbone, wherein: a) the first terminus comprises a DNA-binding moiety capable of noncovalently binding to a nucleotide repeat sequence CAG or CTG; b) the second terminus comprises a protein-binding moiety binding to a regulatory molecule that modulates an expression of a gene comprising the nucleotide repeat sequence CAG or CTG; and c) the oligomeric backbone comprising a linker between the first terminus and the second terminus.

  本公开涉及化合物和方法，用于调节dmpk的表达，并治疗dmpk发挥积极作用的疾病和病况。该化合物可以是一种转录调节分子，具有第一末端、第二末端和寡聚骨架，其中：a）第一末端包括一种DNA结合基团，能够非共价结合到核苷酸重复序列CAG或CTG；b）第二末端包括结合到调节分子的蛋白结合基团，该调节分子调节包含核苷酸重复序列CAG或CTG的基因的表达；c）寡聚骨架包括连接第一末端和第二末端的连接物。
• METHODS TO INDUCE TARGETED PROTEIN DEGRADATION THROUGH BIFUNCTIONAL MOLECULES
  申请人：Dana-Farber Cancer Institute, Inc.

  公开号：US20160176916A1

  公开（公告）日：2016-06-23

  The present application provides bifunctional compounds which act as protein degradation inducing moieties. The present application also relates to methods for the targeted degradation of endogenous proteins through the use of the bifunctional compounds that link a cereblon-binding moiety to a ligand that is capable of binding to the targeted protein which can be utilized in the treatment of proliferative disorders. The present application also provides methods for making compounds of the application and intermediates thereof.

  本申请提供了作为蛋白质降解诱导基团的双功能化合物。本申请还涉及通过使用将结合脑白质蛋白的基团与能够结合到靶向蛋白的配体相连的双功能化合物来实现内源蛋白的靶向降解的方法，该方法可用于治疗增殖性疾病。本申请还提供了制备本申请化合物及其中间体的方法。