2-{4-[4-(2-chlorophenyl)piperazin-1-yl]butyl}-1H-isoindole-1,3(2H)-dione

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 英文名称: 2-{4-[4-(2-chlorophenyl)piperazin-1-yl]butyl}-1H-isoindole-1,3(2H)-dione
• 英文别名: 2-(4-(4-(2-chlorophenyl)piperazin-1-yl)butyl)isoindoline-1,3-dione；2-Pyrrol4-[4-(2-chloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-butylmorpho-isoindole-1,3-dione；2-[4-[4-(2-chlorophenyl)piperazin-1-yl]butyl]isoindole-1,3-dione
• 化学式: C₂₂H₂₄ClN₃O₂
• 分子量: 397.904
• InChiKey: BABPAQIIMMANRN-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.9
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.36
• 拓扑面积：
  43.9
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-{4-[4-(2-chlorophenyl)piperazin-1-yl]butyl}-1H-isoindole-1,3(2H)-dione 在 一水合肼 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 24.0h， 生成 4-(4-(2-chlorophenyl)piperazin-1-yl)butylamine
  参考文献：
  名称：

  设计，合成和评估N-（4-（4-苯基哌嗪-1-基）丁基）-4-（噻吩-3-基）苯甲酰胺作为选择性多巴胺D3受体配体。

  摘要：

  为了探索多巴胺受体在药物成瘾中的作用并确定针对这种情况的潜在新疗法，我们正在进行的工作包括确定一系列N-（4-（4-苯基哌嗪-1-基）丁基）-4-（噻吩-3-基）苯甲酰胺D 3配体。该类别的成员对D 3和D 2具有高度选择性，并且我们鉴定了两种化合物（13g和13r），它们的大鼠体内IV药代动力学特性表明它们适用于评估物质使用失调的体内功效模型。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2019.07.020
• 作为产物：
  描述：

  邻苯二甲酸亚胺 在 potassium carbonate 、 potassium iodide 作用下， 以 乙腈 、 丁酮 为溶剂， 反应 10.0h， 生成 2-{4-[4-(2-chlorophenyl)piperazin-1-yl]butyl}-1H-isoindole-1,3(2H)-dione
  参考文献：
  名称：

  发现新型基于芳基哌嗪的 DA/5-HT 调节剂作为潜在的抗精神病药物 – 设计、合成、结构研究和药理学分析

  摘要：

  精神分裂症是一种具有复杂病理机制的精神障碍，涉及许多神经递质系统。在目前使用的抗精神病药物中，可以区分作为多巴胺D 2受体拮抗剂的经典药物和新一代药物，即所谓的非典型抗精神病药物。后者的特点是多靶点作用，除了D 2受体外，还影响血清素受体，特别是5-HT 2A和5-HT 1A。就治疗症状的功效和安全性而言，这种作用方式被认为是优越的。在寻找此类非典型受体谱的新的潜在抗精神病药物时，尝试优化基于芳基哌嗪的虚拟命中 D2AAK3，该药物在之前的研究中显示出对 D 2 、5-HT 1A 和 5-HT 2A受体的亲和力，并且在体内表现出抗精神病活性。在这项工作中，我们介绍了 D2AAK3 衍生物 ( 1 – 17 )的设计、合成以及结构和药理学评估。获得的化合物显示出对感兴趣的受体的亲和力，并且它们作为针对这些受体的拮抗剂/激动剂的功效在功能测定中得到证实。对于所选化合物11，使用分子建模和X射线

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2023.115285

文献信息

• Design, synthesis, and evaluation of bitopic arylpiperazine-phthalimides as selective dopamine D₃ receptor agonists
  作者：Yongkai Cao、Ningning Sun、Jiumei Zhang、Zhiguo Liu、Yi-zhe Tang、Zhengzhi Wu、Kyeong-Man Kim、Seung Hoon Cheon

  DOI：10.1039/c8md00237a

  日期：——

  docking demonstrated that the orientation of Leu2.64 and Phe7.39 and the packing at the junction of helices may affect the specificity for D3R over D2R. Functional evaluation revealed that D3R-selective ligand 9i displayed a subpicomolar agonist activity at D3R with a 199-fold increase in potency compared to quinpirole. These results may be useful for the fragment-based design of bitopic compounds as selective

  多巴胺D 3受体（D 3 R）是公认的治疗神经系统疾病和神经精神疾病的治疗靶标。特别地，已经验证了可以消除与多巴胺D 2受体（D 2 R）治疗剂相关的副作用的D 3 R选择性配体。但是，信号通路的高度同源性以及D 2 R和D 3 R之间的序列相似性使D 3 R选择性配体的开发具有挑战性。在本文中，我们基于片段和分子对接启发设计，设计并合成了一系列哌嗪-邻苯二甲酰亚胺双位配体。化合物9i在这些双位配体中，被鉴定为最有选择性的D 3 R配体。与参考化合物1和2相比，其选择性分别提高了9倍和2倍，并且比化合物2的效价高21倍。分子对接表明亮氨酸的取向2.64和Phe 7.39和在螺旋的结填料可能影响d特异性3 R经由d 2 R.功能评价揭示，d 3 R-选择性配体9i中在显示亚皮摩尔激动剂活性d 3与喹吡罗相比，R的效价提高了199倍。这些结果可能对双主题化合物作为选择性D 3 R配体的基于片段的设计有用。
• Design, synthesis, and evaluation of N-(4-(4-phenyl piperazin-1-yl)butyl)-4-(thiophen-3-yl)benzamides as selective dopamine D3 receptor ligands
  作者：Peng-Jen Chen、Michelle Taylor、Suzy A. Griffin、Armaghan Amani、Hamed Hayatshahi、Kenneth Korzekwa、Min Ye、Robert H. Mach、Jin Liu、Robert R. Luedtke、John C. Gordon、Benjamin E. Blass

  DOI：10.1016/j.bmcl.2019.07.020

  日期：2019.9

  As part of our on-going effort to explore the role of dopamine receptors in drug addiction and identify potential novel therapies for this condition, we have a identified a series of N-(4-(4-phenyl piperazin-1-yl)butyl)-4-(thiophen-3-yl)benzamide D3 ligands. Members of this class are highly selective for D3 versus D2, and we have identified two compounds (13g and 13r) whose rat in vivo IV pharmacokinetic

  为了探索多巴胺受体在药物成瘾中的作用并确定针对这种情况的潜在新疗法，我们正在进行的工作包括确定一系列N-（4-（4-苯基哌嗪-1-基）丁基）-4-（噻吩-3-基）苯甲酰胺D 3配体。该类别的成员对D 3和D 2具有高度选择性，并且我们鉴定了两种化合物（13g和13r），它们的大鼠体内IV药代动力学特性表明它们适用于评估物质使用失调的体内功效模型。
• An Interactive SAR Approach to Discover Novel Hybrid Thieno Probes as Ligands for D2-Like Receptors with Affinities in the Subnanomolar Range
  作者：Mohamed A. O. Abdel-Fattah、Jochen Lehmann、Ashraf H. Abadi

  DOI：10.1002/cbdv.201300204

  日期：2013.12

  ,3-dione derivatives was synthesized to serve as probes for dopaminergic receptors. Among this series, compound 6a showed the highest affinity towards D4 and D3 receptors with Ki values in the low nanomolar range, and D2/D4- and D2/D3-selectivity indices of 72 and 20, respectively. Optimization rounds were adopted and led to the D4-selective ligand thiophene-2-carboxamide 9a with a Ki (D4) value of

  合成了一系列的[（苯基哌嗪基）烷基]-异吲哚-1,3-二酮衍生物，用作多巴胺能受体的探针。在该系列中，化合物6a对D4和D3受体的亲和力最高，Ki值在低纳摩尔范围内，D2 / D4-和D2 / D3-选择性指数分别为72和20。采用最优化回合，得到Ki（D4）值为0.62 nM的D4选择性配体噻吩-2-羧酰胺9a，其丁基类似物10a的Ki（D4）和Ki（D3）值为0.03和0.26 nM。对接实验揭示了独特的D4残基Arg186在操纵配体D4亚型受体选择性中的重要性。
• Synthesis and evaluation of fluoro substituted pyridinylcarboxamides and their phenylazo analogues for potential dopamine D3 receptor PET imaging
  作者：Natascha Nebel、Simone Maschauer、Amelie L. Bartuschat、Stefanie K. Fehler、Harald Hübner、Peter Gmeiner、Torsten Kuwert、Markus R. Heinrich、Olaf Prante、Carsten Hocke

  DOI：10.1016/j.bmcl.2014.10.043

  日期：2014.12

  A series of fluoro substituted pyridinylcarboxamides and their phenylazo analogues with high affinity and selectivity for the dopamine D3 receptor was synthesized by the use of 6-fluoropyridine-3-carbonyl chloride (1) and fluorophenylazocarboxylic ester (2). Several of these compounds (9a-e and 10a-h) have been evaluated in vitro, among which 9b, 10a, 10c and 10d proved to have at least single-digit nanomolar affinity for D3. They also exhibit considerable selectivity over the other dopamine receptor subtypes and noteworthy selectivity over the structurally related serotonin receptor subtypes 5-HT1A and 5-HT2, offering potential radiotracers for positron emission tomography. (C) 2014 Elsevier Ltd. All rights reserved.
• NOVEL SELECTIVE LIGAND FOR DOPAMINE D3 RECEPTOR, PREPARATION METHOD THEREFOR, AND PHARMACEUTICAL APPLICATION THEREOF
  申请人：Shenzhen Linglan Bio-Pharmaceutical Technology Co., Ltd

  公开号：US20200087264A1

  公开（公告）日：2020-03-19

  The present invention provides a novel ligand for the dopamine D3 receptor and a preparation method therefor. The compound, and a pharmaceutically acceptable salt and a pharmaceutical composition or a pharmaceutical preparation thereof are used for the treatment and prevention of schizophrenia, neurodegenerative diseases, particularly Parkinson's disease, drug dependence, drug addiction, anxiety, depression, etc. The novel ligand of the dopamine D3 receptor features a high affinity, a high specificity, and a high functional selectivity. The compound and the pharmaceutically acceptable salt and the pharmaceutical composition or the pharmaceutical preparation thereof can be used to study the distribution and function of dopamine D2 subtype receptors and mechanism of diseases associated with dysfunction of dopamine D2-like receptors, and can also be used for the disease modification of hyperprolactinemia, extrapyramidal symptoms, and levodopa-associated movement disorder or dyskinesia.